II cùa mi mắt
Giâo sư, tiến sỉ Lí Đức Hừih
Bệnh Wilson lă một bệnh biến dị gen tự thể ẩn tính gêy rối loạn chuyẻn hoâ chắt đồng (Cu) dẫn đến thoâi hoâ một sổ khu vực cùa nao vă xd gan. v ó i nhũng biíu hiện phong phú, bính đê thu hút sự chú ý của nhiều chuyín khoa lđm săng vă cận lđm săng, y học vă sinh học. Bệnh tương đổi hiếm nhưng cũng có thẻ gặp ỏ mọi nơi cũng như ò mọi chủng tộc trín thế giỏi. Ngăy nay, nếu phât hiện được sớm vă điều trị thích hợp, có nhiều hi vọng lăm thay đổi tiẽn lượng cùa căn bệnh phúc tạp năy. Nghiín cứu bệnh Wilson đê đuợc đânh dấu bằng một số thòi kì quan trọng:
Westphal (1883) vă Striimpell (1898) lă những ngưòi đầu tiín đê mô tă bệnh xò cúng giả hiệu sau năy được xếp văo thí bệnh có những triệu chứng thần kinh nổi bật lă run rẩy. Kayser B. (1902) nhận thắy ỏ giâc mạc của bệnh nhđn xơ cứng giả hiệu có đọng sắc tổ mău xanh. Fleischer B. (1903) nẽu nhận xĩt về sự phổi hợp của vòng rìa giâc mạc với bệnh xo cứng giă hiệu. Kinnier Wilson S.A. (1912) lần đầu tiín mô tả bệnh thoâi hoâ gan - nhđn đậu vói đặc điẻm lă một bệnh gia đình tiến triển có thoâi hoâ câc nhđn ỏ đây nêo kết hợp vói xơ gan. Rumpel (1913) phât hiện thắy có lắng đọng đồng ỏ gan của bệnh nhđn. Hall (1921) đă tông hợp câc nghiẽn cứu của Westphal, Striimpell vă W ilson đề xuất ra tín bệnh lă thoâi hoâ gan - nhđn đậu. Luthy (1931) phât hiện thấy có lắng đọng đồng ở câc hạt nhđn vùng đây năo. Glazebrook (1945) đă chứng minh rằng đồng có múc độ rắ t cao trong huyết thanh, gan
vă nêo của một bệnh nhđn. Uzman, D enny- Brown (1948) thắy luợng axit amin - niệu quâ tăng trong bệnh Wilson. Dồng thòi Cummings (1948) thấy đồng quâ gia tăng ỏ gan vă nêo cúa bính nhđn. Còn M andetbrote (1948) thấy đòng - niệu cũng rất lớn. Năm 1952, nhiỉu nhóm nghiín cứu trong đó có Scheinberg vă G itlin nhận thắy luợng xeruloplasm in rất thấp hoặc khổng có ò bệnh nhđn. Còn Cartw right (1953) lại thấy lượng đồng trong mâu quâ thấp. Sass - K ortsak (1959) đê chứng minh bằng phương phâp dồng vị phóng xạ rằng chuyến hoâ của đồng bị rổi loạn trong bệnh năy. Schaffner F. vă cộng sự (1962) nghiín cứu về câc biến đổi tế băo trong gan cùa bệnh W ilson bằng hoâ tỏ chủc vă qua kính hiẻn vi điện tủ. Năm 1964, Denny - Brown phđn biệt hai thể lđm săng của bệnh Wilson lă thẻ giả xổ cúng vă thể thiếu niín.
Việc điều trị bệnh Wilson cũng được nhiều tâc giả chú ý :
Cummings vă Denny - Brown (1951) đề xướng dùng chất B.A.L. Cartwright (1954) dùng E.D.T.A. Walshe từ 1956 đến nay sủ dụng D - pĩnicillamine vói kết quả tốt. Sunderman (1963) điều trị bằng đietyl - đithiocacbamat natri. Schouwink (1961) ròi Hoogenraad T. Ư. (1978) điều trị bằng sulíat kẽm, kết quả tốt. Dặc biệt Du Bois R. vă cộng sự (1971), Schoenberger M., Ellis D. (1979) đê diều trị thănh công bằng phướng phâp ghĩp gan.
NHĂ XUẤT BẢN GIÂO DỤC
Cho tói nay bệnh Wilson trẽn thế giói đê duợc mô tả khâ đầy đù (Wilson, 1940; D enny- Brown, 1946; Konowalow, 1948; Boudin vă Pĩpin, 1959). Riíng ỏ Chđu Â, câc tăi liệu nghiín cứu lại Nhật Bản (Okinaka vă cộng sự,1961; Arima vă Sano, 1968). Đn Dộ (D astur vă cộng sự, 1968), Đăi Loan (Strickland vă cộng sự. 1973) cũng đê được công bổ. Ờ Việt Nam, Bùi Quốc Hướng vă cộng sự đđ bâo câo về 8 trường hợp bệnh năy tại Hội nghị thần kinh học quốc tế lần thứ 9 tại New York (1969). Chu Văn Tuóng (1981) cũng đê thông bâo VẾ 2 trường hợp bệnh nhi gặp tại Viện băo vệ sức khoẻ trĩ em trong 2 năm 1974 - 76. I £ Dức Hinh vă cộng sự (1990) đê trình băy về 21 trilòng hôp bính Wilson gặp tại Khoa thần kinh Bệnh viện Bạch Mai 1979 - 90.
Với những dặc điĩm níu trín, bệnh Wilson đê vă đang được nhiỉu tâc giă trín thế giới quan tđm nghiẽn cúu. Những hội nghị quốc tế chuyín đề về căn bính độc đâo năy đê đilộc tỏ chúc lại I.uđn Đôn (1961), Tồkyô (1966), Pari (1973) vă nhiỉu nới khâc.
Chuyền hoâ của đòng: Dồng lă một chất dinh dưỡng vi luợng chù vếu của ngưòi vă động vật. Dó cũng lă một thănh phần chính trong nhiỉu enzym quan irọng. Nhưng đồng cũng lại lă một ion rắt độc.
Cò thể ngilòi tớn bình thường có 70 - lOOmg đồng. Sụ hằng định phụ thuộc văo sự cđn bằng giũa hấp thu ỏ ruột vă thải trù qua mật, trong giói hạn 1 - 5mg mỗi ngăy. Dòng có thẻ được hấp thu qua da, thăi qua nước tiẻu vă mồ hôi vói một số luộng rắt nhò.
DÔI veil con ngưòi, h ằ n g ngăy cần k h o ản g 1 - 2m g đồng lă
đù nhưng thức ăn có thể cung cắp cho crt thẻ từ 2 - 5 mg. Nhũng thức ăn có chúa nhiều đồng lă gan, trai, sò, hạt dỉ vă sôcôla. Trẻ sd sinh bình thướng có dự trũ lỏn về đồng ỏ trong gan. do đó có thể được nhất thời băo vệ chống lại sụ thiếu hụt cua chđl năy ờ trong sũa cũng giổng nhu đổi vói sắt. Dồng cần thiết cho quâ trình sử dụng sắt trong tông hợp hemoglobin cũng như đối vổi câc chức năng khâc.
Khoảng 25% lượng đồng dưa văo cơ thể được hấp thu ă ruột non nhă metanlothionin lă một protein kim loại có trọng lượng phđn từ thâp. Nghiẽn cứu bằng chất đòng vị phóng xạ Cu64 cho thây Lượng đồng đê hấp thu sẽ văo huyết tương gắn vói anbumin dưới dạng Cu + + . Trong vòng 2 giò, đồng sẽ gắn với protein cùa gan ròi đuợc tông hợp thănh xeruloplasmin vă di văo vòng tuần hoăn hoặc thăi qua đưòng mật. Như vậy có một chu kì ruột - gan đối với đồng.
Thực nghiệm trẽn động vật bằng câch liín tiếp cho thím đông văo cò thể, ví dụ truyền dung dịch sulfat đồng văo trong phúc mạc hằng ngăy, thì thấy kim loại năy tích tụ lại trong gan, thận vă câc cơ quan khâc; luợng đồng đu thừa có thẻ tìm thấy trong mọi phần nhò nhất cùa tĩ băo vă trong nhiều protein. Sự kiộn đồng thđm nhập văo nêo lă một quâ trình được điều hoă rất chặt chẽ, kẻ cả trong trưòng hợp bệnh nặng lín do ứ đọng dồng mạn tính, vì vậy thấy có lượng đồng gia tăng ở nêo lă điỉu rất có ý nghĩa. Tuy nhiín sự gia tăng đó rất nhỏ trong thục nghiệm chứ không phải ỏ mủc độ lón nhu trong bệnh thoâi hoâ gan - nêo ỏ nguồi.
Trong huyết thanh bình thuòng, hơn 95% đồng lă đuôi dạng xeruloplasmin. Xeruloplasmin lă một chắt anpha 2 - globulin - glycoprotein mău xanh (Holmberg vă Laurell, 1948), trọng lượng phđn tử khoảng 155000 có chứa 6 nguyín tù đòng trong 1 phđn tủ. Thòi gian bân huý trong huyết thanh lă 54 giờ. Bình thường, lượng dồng trong huyĩt thanh lă lOQug trong 100ml còn nòng độ xeruloptasmin lă 20 - 40)ug trong 100ml. .
Xeruloplasmin dường như không tham gia văo việc vận chuyín đồng trong huyết thanh vì chức năng đó do anbumin huyết
tưdng đảm nhiệm; anbumin huyết tuơng phần lỏn gắn vói đòng không có xeruloplasmin.
Xeruloplasmin tăng trong lúc có thai hoặc khi nòng độ ơstrogen cao, trong nhiễm khuan cấp vă mạn tinh, nhồi mâu cơ tim, ung thu vă bệnh bạch huyĩt, cuông giâp, xơ gan
X e ru to p la sm in giảm ỏ trẻ S(t sinh bình thư ờ ng, ồ tru ò n g h ọ p
thiếu mâu vă thiếu dinh dưỏng, trong hội chứng thận hu, trong bính tóc cứng. Trong bệnh Wilson, xeruloplasmin có thẻ bị giảm xuống bằng nứa trị số bình thuòng hoặc thấp hơn nũa, còn luợng đòng gắn với anbumin lại tăng 2 - 5 lần. Kết quă lă lượng đòng toăn phần trong huyết thanh bị giăm nhưng cũng không quâ 60 - 8Qug trong 100ml. Tuy nhiín cũng có thẻ gặp trường hộp nòng độ xeruloplasmin bình truòng trong bệnh Wilson (Scheinberg vă Sternlieb, 1963).
Nước tiíu người binh thường có dọ o.lmg đòng trong 24 giò. I.UỢng đòng đó có thể tăng vừa trong mọi the x<) gan vă sau khi ăn quâ nhiều protein. Trong bệnh Wilson, lượng đòng niíu thường rắt cao vă có thẻ vượt mức l,2mg trong 24 giò. Ở câc giai đoạn sớm của bệnh, quâ trình thải đồng có khi vẫn ỏ mức bình thưòng nhung thông thưòng thì mức đăo thải đó ti lệ thuận với thòi gian diễn biến của bệnh.
Tăng đồng niệu mạn tính sẽ dẫn tói rối loạn một văi thông số của chức năng thận, đặc biệt lă tâi hấp thu ở óng thận. Khi bệnh diễn biến kĩo dăi sẽ thấy có axit amin niệu (chủ yĩu lă xystin vă trconin, rồi lới glyxin, serin, glutamin, asparagin. tyrosin, valin vă Lysin; còn phenylalanin, ocnithin vă histiđĩn thì bị mất ít hơn nữa). Do khả năng tâi hấp thu glucozd cùa ổng thận cũng bị suy yếu, nín có thẻ xuất hiện glucozd niệu; còn tăng canxi niệu cũng khâ phô hiến. I.ượng axit uric huyết thanh thấp cũng theo cơ chí” trín.
Mặc dău cho đến nay chua biết rõ khuyết tật cớ băn trong bệnh Wilson khu trú lại nhiễm sắc 13 (13q 14.3) nhưng có một số vấn đe chính vỉ sinh bệnh học đê đuợc thừa nhận. Trước tiín phải khẳng định bệnh Wilson không do khuyết tật phđn tử trong xeruloplasmin. Rắt nhicu nghiín cứu vỉ xeruloplasmin ỏ bệnh nhđn Wilson không phât hiện đU0c bất thường năo trong cấu trúc. Một só ít bệnh nhđn lại có m ứt xeruloplasmin hoăn toăn bình thường.
Có hai rổi loạn chù yếu trong chuyín hoâ đồng ờ bệnh Wilson lă tì lệ gắn đòng vâo xeruloplasmin bị giảm rất lón vă sự thăi trừ đòng qua đuòng mật cũng bị giảm đâng kể. Hậu quă trực tiếp lă tích tụ đòng trong gan. Đđy lă một quâ trinh tiến triển kĩo dăi nhiều năm nhưng ỏ một văi bệnh nhđn tế băo gan chi bị ảnh huỏng rắt nhỏ. Trong câc bệnh nhđn khâc, việc ứ đọng đòng dó gđy thương ton tram trọng cho gan vă có thẻ dẫn tới từ vong do suy gan lúc bệnh nhi mỏi được 8 - 10 tuổi. Mức độ đồng không xeruloplasmin tăng cao trong huyết tương sẻ dẫn tói tăng thải đồng qua thận vâ lắng đọng đòng trong câc tổ chức ngoăi gan nhu giâc mạc (vòng Kayser - Fleischer), nêo, dặc biệt lă câc hạt nhđn đây nêo (thoâi hoâ nhđn đậu), thận (thượng tổn ống thận), co, xưong vă khớp. Quâ trinh diín biến cùa câc hiện tượng bệnh lí có lẽ lă nhu vậy tuy chua được chủng minh rõ. Sụ lắng đọng ỏ mọi tổ chúc cũng có thể xảy ra ngay từ lúc khởi bệnh. Vộng Kayser - Fleischer thưòng không thấy ỏ câc truòng hợp dồng hợp tù không triệu chúng, đôi khi không có ở câc bệnh nhi có triệu chứng gan nhung bao giò cũng thấy rõ trín câc bính nhđn nguòi lón có Iriệu chúng nêo.
Vỉ cơ chế thương tổn tế băo gan do tích tụ đòng trong gan, ngưòi ta nhận thấy ò câc bệnh nhđn Wilson trỏ tuổi, đồng rải râc lan toă trong băo tilòng, còn ỏ trỉ sơ sinh binh thuòng vă trong truòng hợp xơ gan nguyín phât do ú mặt thì đòng tập trung trong lysosom. v ỉ mặt hoâ học, đòng ở băo tuơng có
khuynh huóng gắn vói metanlothionin đơn phđn còn đòng ỏ lysosom gắn với phức hộ metanlothionein trùng hợp. Ò câc bệnh nhđn Wilson lớn tuổi vă bệnh gan còn bù thì đòng chù yếu lă ỏ lysosom.
Còn vì sao thương tồn gan lại chì phât triẻn ỏ bệnh nhđn năy mă không phât triền ỏ bệnh nhđn khâc thì có thẻ do biến dị gen. tuy nhiín luợng đòng do thức ăn đưa văo cơ thĩ cũng rất quan trọng. Ngoăi ra còn phải kể tỏi vai trò cứa viím gan virut. David M., Danks (1983) nhận thấy trong sô 52 bệnh nhi
bị X() gan ch ì c ó 3 trư ò n g h ợ p lâ xd gan sa u viím gan vă cả 3
trưòng hợp dó đều bị bônh Wilson. Dổi vói câc bệnh gan ò trẻ em. Ihưòng có rất nhiều nguyín nhđn gđy ra xơ gan. Vă cũng có nhiều virut có thẻ gđy thưclng tổn cho một gan vốn đê bị tổn hại vi yếu ló hoâ học. Có nhiều thuyết giải thích thuơng ton cùa tế băo trong tích tụ đồng, bao gồm vắn đe oxy hoâ câc lipii ỏ măng, việc gắn văo câc protein vă axit nucleic, sự phât sinh câc gổc tự do, w . Dẫu sao hậu quả cuối cùng vẫn lă hoại từ tế băo ỏ câc ccl quan bị bệnh.
Theo sổ liệu cùa nhiỉu tâc giă, tần số của bệnh Wilson trong nhđn dđn văo khoảng 1/200000. Những triệu chúng thần kinh thường khỏi phât sau 10 tuôi nhung cũng có thẻ xảy ra rất sớm văo lúc 4 tuổi hoặc rất muộn văo lúc 50 tuôi (Ara Tourian, 1982). Tuổi khởi bệnh trung binh ở nhiều nước lă 12 - 16; ỏ Trung Quốc đổi vói bệnh nhđn nam trung bình Ui 20,9; còn ỏ Hoa Kì lă 23,2 cho că hai giói. Ở Nhật Bản, bệnh thuồng thấy bắt dầu trong khoảng 7 - 1 4 tuổi (Arima vă cộng sự, 1977). Ồ Việt Nam phần tón bệnh xảy ra trong khoảng 9 - 1 3 tuổi (I.í Dức Hinh vă cộng sự, 1990).
Câc biểu hiộn Ihưòng gặp ban đầu lă vận động crt thẻ vă tú chi trỏ nẽn chậm chạp, đi đứng khó khăn, ăn uống chậm chạp, nói khó. nuốt khó. run tay, chăy nhiều dêi. Một số truòng hợp viết khó, học tập sút kĩm, giảm lượng ngôn ngữ, hoạt động tđm trí cũng trở nín chậm chạp vă tiếp xúc dần dần bị hạn chế. Câc triệu chứng diễn ra lặng lẽ, kế tiếp nhau vă xen lđn vcíi nhau tiến triển ngăy một thím rõ nĩt. Một văi trường hợp có biổu hiện hân cấp như mỏ mắt, đau bụng, chăy mâu chđn răng hoặc rối loạn tđm thần. Qua hỏi bệnh có bệnh nhđn đê có biểu hiõn viím gan xảy ra văi năm truóc.
Triệu chứng lđm săng
Ví thđn kinh: noi bật lă rối loạn trương lục cơ vă câc động tâc hất thường. Trương tực cơ tăng lan toă kiíu ngoại thâp, thấy rõ ă câc cơ mặt. có phât đm, cơ vùng cỏ vă thắt lung. Cuòng độ vă biín độ cùa tăng trương lực luôn thay đỏi, thường có khuynh hướng tăng lôn khi bệnh nhđn gắng sức, đi, nói vă đôi khi có thẻ có co thắt đói động, c ổ điẻn mô tă "bộ mặt Wilson" vói đặc diím bất động mặt - miệng - hầu. Bệnh nhđn thuòng nói khó, tốc độ chậm, đm thanh đơn điệu, loạn đm. Khi di cũng nhu khi đứng thường thấy cứng đờ nhu tượng. Câc dộng lâc bât thưòng bao gòm run, múa giật, múa vòn, co vặn, động tâc định hình. Cũng có thố có dấu hiệu thâp kín đâo, rối loạn nuổt. rổi loạn mắt (như hạn chế liếc dọc, quy tụ), rối loạn
C(t trò n giai đ o ạ n n u ố t, rồi lo ạn th ầ n k inh th ự c v ật (n h u ra
nhiòu dêi, nhiều trứng câ. rối loạn vận mạch). Dặc biệt có thẻ xảy ra câc cơn kịch phât lă câc thẻ động kinh. Cũng có thẻ không thấy xảy ra ccln động kinh mặc dù điện nêo đồ có rối loạn. Ngoăi ra cũng có thể gặp cơn đột quỵ (Strumpell,1898) vă cơn trương lực.
Ví tđm thần: thuỏng sóm có bieu hiện rối loạn cảm xúc vă khí sắc. Nhiỉu truòng hợp suy yếu trí tuệ có khuynh huớng tiến lói tđm thần sa sút. Đôi khi có thể có câc cdn loạn thần.
Rỗi loạn sđc tó: thấy rõ ỏ mắt vă ngoăi da. Ỏ mắt, vòng Kayser - Fleischer với kích thuóc 1 - 2 mm mău xanh nđu.
quanh giâc mạc ỏ vị trí mặt sau măng Descemet. li n g đọng đồng còn có khi xđm phạm văo củng mạc vă thẻ thuỳ tinh (đục nhđn hình hoa huóng dương cùa Siemerling vă Oloff). Tình trạng lắng đọng ỏ da thất thilờng, xảy ra chđm; nhìn da thấy mău nđu nhạt hoặc xâm nhạt như mău băng đâ.
Câc triệu chứng tiíu hoâ: khoảng 40% bệnh nhđn có biẻu hiín thilơng tổn gan (Ara Tourian, 1982). Dổi vói câc trưòng hợp năy. tniớc khi có biíu hiện thần kinh đê thấy có một số dấu hiệu tiẽu hoâ hoặc gan thoâng qua nhu đi lòng kỉm theo srit, nôn. chân ăn, đau bụng, chảy mâu mũi, chăy mâu lợi, văng da. Bệnh cănh
cùa X(! gan diễn ra với gan to rồi teo, tăng âp lực tĩnh m ạch cửa,
dên tĩnh mạch thục quăn, còn lâch to thấl thường.
Câc rối bạn khâc rất phong phú. Câc biến đổi xilơng khớp thường lă mẩl chất vôi kiều nhuyễn xUdng, rỗ xuclng lăm cho xildng dễ gẫy; ở khóp thây đọng vôi tại câc dđy chằng vă đầu sụn có thẻ bị mòn. Về mặt nội tiết lă thiíu năng sinh dục kỉm rối loạn thực vật vùng gian nêo như ngù nhiều, hạ thđn nhiệt hoặc hrii tăng thđn nhiệt. Cũng có thổ bị đâi thâo đường. Ngoăi ra hay gặp thiếu