II cùa mi mắt
Giâo sư Phạm Thuỵ Liín
Việc sủ dụng những chất hoâ học trong điều trị ung thư bắt đầu từ 1940 vói chất nitơ mù tạc (nitrogen mustard) vă sau đó năm 1948 vói chắt methotrexate. Những năm đầu tiín, nguòi ta xem liệu phâp hóa học lă một phuơng phâp dùng chất độc tính chì đẻ giải quyết những bếnh nhđn ă giai đoạn muộn mă thôi. Văo nhũng năm 1950 - 60, nhiều loại thuốc nũa đê xuất hiện nhu 5 - Fu, vincristine, vinblastine vă hăng loạt chắt alkylant nhu chlorambucil, myleran, thiotepa, cytoxan. Cuối năm 1960, người ta âp dụng điỉu trị hỗn hợp nhiều hoâ chắt trong điều trị bệnh Hodgkin vă đê đua ra phâc đồ MOPP, w . vă tù đó đến nay đê gặt hâi được một sổ thănh tựu đâng kể. Bệnh ung thư nếu còn khu trú tại chỗ xuât phât hay mói lan ra vùng cạnh đó thì có thẻ điỉu trị bằng phẫu thuật hay bức xạ. Nhung khi nó đê lan rộng toăn thđn tức lă có di căn. Di căn đê să rõ hay đm thầm (vi di căn) thì phải dùng đến nhũng phưcing phâp điỉu trị hệ thổng (systematic therapy) nhu lă liệu phâp hoâ học, liệu phâp nội tiết, liệu phâp miĩn dịch, liệu phâp sinh học. Vậy liệu phâp hoâ học có thẻ nói lă phương phâp điều trị chống di căn.
Sụ phât triẻn những tâc nhđn mới vă những tiến bộ hiểu biết về những vi di căn câc loại ung thu tưỏng chửng như còn khu trú vă đặc biệt lă về sinh học ung thu, đê dẫn đến việc âp dụng hoâ trị liệu như lă một phương phâp bổ sung cho phẫu thuật vă bức xạ trưóc khi bệnh lan trăn khắp cơ thề.
Những nguyín tắc chung
Khi điều trị ung thư, thầy thuốc phải hiíu tình trạng chung cùa bệnh nhđn vă loại bệnh sẽ được điều trị, nhũng kết quả sẽ thu được vă những tâc dụng phụ sẽ xảy ra cùa thuốc sử dụng. Vì đa só câc loại thuốc đều được chuyín hoâ do gan vă thải qua thận nín phải biết hoạt động chúc năng cùa gan vă thận. Mặt khâc, vi nhiỉu thuốc có ảnh huỏng độc únh với hệ mâu nín phải kiểm tra mâu ngoại vi vă trong một số bệnh nhđn riíng biệt, că tuý xUOng nữa. Căn rắt thận trọng đẻ cđn nhắc câi lọi vă câi hại truóc khi sử dụng.
Ve nguyín tắc, hoâ trị liệu có kết quả tổt đói vỏi câc khổi u
nhò hơn lă những khối u quâ tón. Đa số câc tâc nhđn hoâ học
tuđn theo nhũng động lực hăng đầu của khổi u mă ta biết được do thông tin vỉ sự tiíu diệt phđn số tĩ băo (fractional cell kill) trong câc nghiín cúu thực nghiệm ỏ bệnh bạch cầu. Một liều thuổc có hiệu quả có thí diệt một tỉ lí cố định cùa tế băo ung thư, nhưng khổng phải một số lượng cố định, bất chấp sổ lượng tế băo hiện diện ă thòi điẻm điều trị. Bỏi vậy, cần âp dụng nhiỉu lần điỉu trị liín tục đẻ đạt được hiệu quă nhu đê mong muốn.
Động lực học cùa chu lă tẽ băo (cinetique celiulaire)
Ỏ bất kì một thòi điềm năo, chì có một phần tế băo ung thư lă hoạt động phđn chia, túc lă phđn sổ tăng trưăng (growth fraction). Khi một ung thư bắt đầu thănh hình thì phần lón câc tế băo của nó phđn chia. Một khi khối u tăng trưởng thì một phần lỏn tĩ băo u trỏ thănh không hoạt động vă ỏ trong trạng thâi "nghi". Phần lón câc tâc nhđn hoâ học có tâc dụng nhiều trín tế băo đang phđn chia hơn lă trín câc tế băo đang nghỉ. Câc tâc nhđn năy chia thănh nhóm đặc trưng chu kì (diệt nhiều tế băo đang phđn chia hơn lă tế băo đang nghi), đặc trung pha (diệt nhiều trong quâ trình pha (phase) cùa chu kì tế băo (tức lă giân phđn) hay không đặc trung chu kì (diệt tế băo đang nghỉ vă đang chia ngang nhau). Những đặc điềm của h$ thống tăng sinh tế băo (Hình 1) nhu sau: (chu kì chia thănh khoang - Gaps: O)
G l: thòi kì sau giân phđn đê săn sinh ra tế băo: tông họp protein vă ADN.
/
S: khi G I kết thúc lúc xảy ra những tổng hợp ban đầu cùa ADN - polymerase, vă chất năy lăm khỏi đầu thòi kì tổng hợp ADN hay gọi lă thòi kì s. Trong thòi kì năy, chì xảy ra sự tông hợp ADN vă một văi men mă thôi.
G2: khi tế băo chúa m ột sổ lượng A D N gắp đôi của một tế băo thời kì G I thì nó đi văo giai đoạn tổng hợp phụ câc protein vă A D N . G iai đoạn tổng hợp năy gọi lă tiền giân phđn hay G2, kết thúc bằng tổng hộp những protein của thoi (fuseau).
M: giai đoạn cuối lă giai đoạn phđn chia tế băo hay M (mitose: giân phđn).
Sau phđn chia tế băo, câc tế băo có thẻ tiếp tục tăng trưỏng theo chu kì như trẽn hoặc tạm ngừng vă đi văo khoang nghi: tế băo ò Go.
Thời gian kĩo dăi cụ thể cúa mỗi chu kì tế băo cùa mỗi khòi u không thể biết rõ nhilng có thẻ biết được rằng Go có thẻ thay đổi khâc nhau vă một trong những u do về sự đề khâng của một số ung thư đối vói hoâ chắt lă do số lượng lón tế băo nằm ở thời kì Go đê thoât khỏi nhũng tâc động độc hại cùa hoâ chắt. Ngưòi ta đê tìm nhiều câch để lôi nhũng tĩ băo ấy ra khỏi giai đoạn nghỉ bằng câch kích thích chúng phđn chia vă như vậy để dễ cảm úng vói điều trị.
Câc chất hoâ học tâc động trín tế băo bình thuòng lẫn tế băo ung thu vă chính sự tâc động trín tĩ băo lănh nín mới có hiện
tu ợ n g hiệu ú n g đ ộ c hại Khi đ iề u trị. T ế b ă o lăn h p h đn chia n h an h
như tĩ băo dạ dăy, ruột vă tuỷ xuơng nín cảm ứng nhiều nhắt đối vói câc tâc nhđn hoâ học, cho nẽn hay xảy ra buồn nôn, nôn, ỉa chăy vă suy tuỷ lă nhũng dấu hiệu độc hại hay gặp nhắt. Cần phải kịp thòi thím bót liều tượng đẻ đạt đuợc kết quả tối đa có thể vói một độc hại thắp nhất cho bệnh nhđn.
Câc phương phâp sử dụng thuốc
Bằng một loại thuỗc đơn dộc-, thuòng lăm thoâi lui bệnh khoảng 30% đối vói câc loại ung thư dễ cảm úng nhắt (như bệnh đa bạch cầu hay u lympho), còn vói câc u chắc thì chì văo khoảng 10% cả khi sử dụng những thuổc có tâc dụng nhắt, vói những yếu tó tiẽn lượng thuận lợi nhắt. Vì vậy, việc âp dụng một loại hoâ chất rắt hạn chế. Thường được sủ dụng:
Khi đa hoâ chất khống có tâc dụng kĩo dăi hdn. Khi bệnh nhên trẽn 70 tuổi.
Khi thẻ trạng bệnh nhđn kĩm.
Khi bệnh nhđn có kỉm theo câc bệnh khâc nhu tim mạch, thận... Khi bệnh nhđn ỏ xa trung tđm điều trị không có điều kiện
theo dõi.
Cỏ hai loại ung thư ngưòi ta còn hay âp dụng phương phâp một hoâ chắt lă u lympho khồng hodgkin ỏ thẻ độ thắp (low grade Non H odgkin’s lym phoma) bằng thuốc ankylant (cyclophospham ide hay chloram bucil) vă ung thu biểu mô giâp trạng (nhất lă loại không biệt hoâ) bằng adriam ycin (doxorubicin) thẽm nữa tă dùng dacarbazine sủ dụng trong ung thu hắc tố (m alignant m elanom a).
Da hoâ chất-, vỉ mặt lđm săng, dùng đa hoâ chắt vói mục đích: Iiìm tăng thím sự điều phối của điỉu trị bằng câch khai thâc cơ chế khâc nhau về tâc động, do đó cải thiện hoạt tính điỉu trị.
Loại trừ hoặc lăm chậm lại sự xuất hiín những dòng tế băo đối khâng.
Lăm tăng sự chịu đựng cùa bệnh nhđn đối vói những tâc động xấu cùa thuốc bằng câch thay đổi liều lượng vă nhịp độ cho thuổc.
sủ dụng được những đặc tính dược lí học khâc nhau của câc hoâ chât đẻ lăm thoâi lui hoăn toăn bệnh, đồng thòi khống gđy
độc hại ỏ múc độ cao vă nhu vậy sẽ gđy đuợc thoâi lui lđu dăi hay khỏi bệnh.
Những đặc trưng cùa đa hoâ tri liệu:
Mục tiíu: lăm tăng thoâi lui, kĩo dăi vă chQa khỏi bệnh nếu được.
Bối cảnh: mỗi thuốc phải có một tâc động điều trị đặc hiệu đối vói khối u vă sử dụng với những Uều có hiệu quả; thuốc sử dụng khổng được có độc hại trùng lặp hay đỉ khâng chĩo (cross - resistance) vói nhau; bệnh nhđn phải có thí trạng tuơng đổi tốt vă tuỳ xuơng chưa bị hư hại.
Lợi thế: lăm tăng sự diệt tế băo ung thu với độc hại hạn chế có thể chắp nhận; loại trừ hay lăm chậm sự dề khâng; tăng sự chịu đựng của bệnh nhđn qua phương phâp điều tri ngắt quêng vă do đó, cho phĩp pi.ục hồi tế băo ỏ tuỳ xương vă niím mạc hệ tiíu hoâ; lăm cho phuơng phâp điều trị độc hại tế băo có chọn lọc hòn bằng câch sủ dụng thích hợp nhũng tính chất duợc lí học cùa câc loại thuóc.
Bắt lợi: lăm tăng độc hại của câc chắt không cỏ hiệu quă khi điều trị; có khả năng xuất hiện sự giao thoa (interference) giũa nhũng thuổc khâc nhau hòn lă tăng cưòng hiệu lực mong muốn.
Hiện nay, qua nhũng kinh nghiệm thu nhận đuợc trẽn nghiín cứu động vật, nguòi ta thấy rằng phương phâp đa hoâ chất liỉu cao ngắt quăng tốt hơn liỉu thắp liín tục. Thông thưòng thây có những kết quả như sau:
Lăm tăng tỉ lệ thoâi lui hoăn toăn (nhât lă trong bệnh tăng sinh tuý - tympho, nhiỉu loại khối u chắc của trẻ em, ung thư tinh hoăn, ung thu buồng trứng, ung thu phỏi tế băo nhỏ).
Lăm tăng thòi gian thoâi lui kĩo dăi.
Căi thiện thòi gian sống thím ỏ nhiỉu ung thư.
Lăm cho một số ung thư chữa khói (tỉ IẬ phụ thuộc văo giai đoạn).
Thường lăm giảm độc hại nặng hay xảy ra khi cho thuóc liín tục.
Nhưng đối vói nhũng ung thu phât triền chậm như ung thu phổi khổng phải tế băo nhỏ, ung thư dạ dăy, ruột, phương phâp năy chưa cho những kết quả tổt hổn.
Phương phâp bổ sung (adjuvant): Nhiều ung thu sau khi đê điều trị bằng phẫu thuật hay bức xạ có thẻ đuợc xem nhu đê khỏi, nhưng kì thực nhiều thâng, nhiều năm sau điều trị lại thấy xuất hiện di căn, cho nín phải dùng thuổc đẻ điỉu trị bô sung vói mục đích lă thanh toân triệt đẻ bệnh, tức lả thanh toân những di căn chua xuất hiện, gọi lă vi di căn (micrometastases) câch xa nổi ổ ung thư tiín phât vă nhu vậy sẽ tăng tì lệ chữa khỏi. Ngăy nay, nguòi ta mỏ rộng phường phâp bổ sung gọi lă bô sung mói (neoadjuvant) để âp dụng trưóc khi phẫu thuật hay bức xạ. Nó nhằm mục đích thanh toân u tại chỗ lẫn di căn gần vă xa.
Đối vói phương phâp bổ sung sau khi điều trị tại chỗ, có chì định:
Ở nhóm bệnh nhđn mă bệnh có nguy cơ tâi phât cao nhất lă trong câc cơ quan vă tô chúc câch xa ổ tiín phât.
Ngay sau khi điỉu trị tối thuận tại chỗ vă đê thanh toân u tiín phât Vă vùng hạch nằm cạnh.
Khi chưa có biẻu hiện di căn xa (chăn đoân bằng lđm săng, X quang, huyết học, sinh hoâ học).
Theo kinh nghiệm thu được thì ở một số ung thư có thẻ mộ cắt bò u như câc ung thư vú (Tj - T2) , dạ dăy, ruột, buồng trúng vă tinh hoăn, một sổ sacốm phần mềm cùa người lón, còn u thận Wilm vă u nêo thì nín điều trị hoâ chất sau đó.
NHĂ XUẤT BẢN GIÂO DỤC
Dối vói mội sổ ung thư khâc như sacữm cơ vđn phôi, khối lympho. sacôm xuơng, sacổm Ewing, ung thư vú (T3 - T4 ), ung thư vùng đầu cổ thì nín dùng trước khi điều trị tại chỗ.
Dổi vói hoâ trị liệu trước tiín (primary chemotherapy) thì có Ihẻ trânh được nhũng vẩn đề sau:
Vi di căn có thẻ tăng tạm thòi sau mổ vì khả năng miễn dịch học cùa bệnh nhđn giảm sút do phẫu thuật vă gđy mí.
Cơ chí đông mâu bị tổn thilơng nín có thẻ kích thích di căn
phât tríẻn. *
Vì phải cho bệnh nhđn nghỉ 4 tuần sau mổ nín khối u có thề lăm vi di căn tăng nhanh nhất lă ồ nhũng u phât triển nhanh, với nhũng tế băo khâng thuốc cũng tăng.
Cho thuốc truóc có thẻ cho biết tâc dụng cùa nó đối vói u vă do đó, nẽn chọn loại gì.
Nếu u bĩ lại, có thể âp dụng phẫu thuật bảo tồn trânh được những phẫu thuật gay tôn thương lón.
Sự khâng thuốc'.
Có nhiỉu khối u không cảm ứng hay ít cảm úng vói hoâ trị liệu. Trong nhũng ung thư ban đầu cảm ứng vói một hay nhiều hoâ chất thì phần lón sớm hay muộn lại không có ảnh hưỏng nữa đối vói những thuổc trín.
Vì thế, về mặt lđm săng, một vấn đỉ đặt ra lă sự đề khâng của ung thu cùa ngUòi đói vói hoâ trị liệu. Trong điỉu trị, cần chú ý lă đối vói đa số câc thuốc chóng ung thư hiện nay, một yếu tố quan trọng bậc nhất lăm hạn chế hiệu ứng diệt u của chúng lă sự độc hại đối với câc tổ chức lănh, nói một câch khâc lă chúng không có hoặc thiếu sụ chọn lọc (selectivity) đói vói nhũng tế băo hay tổ chức u.
Có rắt nhiỉu cơ chế của sụ đề khâng thuổc nhu:
Sự đẽ khâng vă năng động tẽ băo: khối ư căng phât triẻn nhanh thi căng dễ cảm úng như câc bệnh đa bạch cầu cấp, bính lympho, w . Nhung nhũng ung thu năy rắt dễ cảm ứng ban đầu lại thường có tiín lượng xấu. Lí do lă sự khổng đòng nhất tế băo nảy sinh ra căng lón khi khối u căng to lín, do đó có sự thay đổi lỏn vế nhiễm sắc thẻ, về khuếch đại gen, vỉ câc săn phẩm nhu men, nội tiết, w . Sự tồn tại những tĩ băo hết sức đa dạng vói những thuộc tính tđn tạo khâc nhau có thể đưa đến nhũng hậu quả său xa, trong đó lă sự đề khâng.
Sự đe khâng vă sụ phđn bố mâu ở khối u: sự phđn bổ mâu có thẻ ảnh huỏng đến sự cảm ứng hay sự đẾ khâng cùa u đối với câc thuổc. Như vậy, có nhiỉu cơ chế liín quan đến sự đỉ khâng của những tế băo ỏ xa mạch mâu:
Thuốc không thẻ tới đđy vói só lượng cần thiết.
Tế băo thường lă ỏ khoang giữa, nín không tăng sinh, cho nẽn ít cảm ứng. v ắn đề chính lă thiếu oxy.
Có thĩ đưa ra ví dụ những ung thu ỏ nêo khổng cảm ứng vì có hăng răo mâu - nêo (barriỉre hĩmato - encĩphalique) chắn không cho thuốc đi văo.
Sự đ ĩ khâng vă nhữngyẽu tố miễn dịch: có những tương tâc rất phúc tạp giũa câc khối u, hoâ chắt chống u vă hệ thống miễn dịch. Nếu hiệu úng giảm miín dịch của thuốc có thẻ phâ tâc dụng diệt u cùa chúng thi tâc động của chúng trín tế băo u có thẻ giúp đỡ thím tâc dụng chổng u cùa chúng.
Sự đí khâng vă những thay đổi trong thẩm thấu tẽ băo với thuốc: việc giảm thảm thấu qua măng tĩ băo lăm câc thuốc không văo đ ược tế băo.
Những cơ chế nội tế băo cùa sự đầ khâng bao gồm: Lăm tăng độ vô hiệu hoâ hoạt tính thuốc.
Lăm giảm hoạt tính thuốc.
Lăm giảm sự tích luỹ thuốc.
Biến đổi protein mục tiíu vă câc mức đ ộ yếu tố cùng hoạt động.
Biến đỏi sự phục hồi.
L ần tăng nồng độ của protein mục tiẽu. Biến đổi về chuyín hoâ tế băo.
Nói chung thì sụ đề khâng cùa u vói hoâ chắt sử dụng hiện nay, dù lă ban đầu hay sau năy, lă yếu tố căn bản đối vói tâc dụng cùa hoâ trị liíu.
Sự hiểu biết về dilốc lí học của câc thuốc, về cơ chĩ tâc động sinh hoâ học của chúng vă những liín quan của chúng vói những điều mă ta đê biết vỉ năng động tế băo lănh vă âc sẽ giúp cho chúng ta những cơ sở hợp lí đẻ giải quyết vắn đỉ trín, vă đđy lă vai trò cùa những thầy thuốc hoâ trị liệu: phải tìm ra nhũng phâc đồ có hiệu nghiệm nhắt trong việc điều trị ung thu.
Phăn loại câc thuốc chõng ung thư: Câc hợp chắt chống u có thể được phđn loại theo nguồn gốc vă theo câu trúc lđm săng cùa chúng, theo cơ chế hoạt động, theo tâc động trẽn chu kì tế băo hay trín một mục tiíu có tiềm năng. Nói chung, câc dược chắt năy có ảnh hưăng tới tổng hợp DNA hay sụ sao chĩp bằng nhiều cơ chế khâc nhau. Gần đđy sự điều biến dược lí tâc dụng thuốc đê trỏ thănh một hưóng nghiẽn cứu quan trong mới. Điều năy có nghĩa lă không chi có những thuốc