(LPL), một enzym đ−ợc hoạt hoá bởi Apo CII vμ insulin. LPL gần với bề mặt nội mạc các mao quản ở nhiều tổ chức ngoμi gan, đặc biệt lμ tổ chức mỡ, cơ vân vμ vơ tim. LPL sẽ tách phần lớn các TG ở lõi các CM, tạo thμnh các acid béo. Các acid béo sẽ thâm nhập vμo lớp lipid của mμng t−ơng bμo, dự trữ d−ới dạng TG hoặc thoái biến cung cấp năng l−ợng. Phần CM còn lại, các apoprotein bề mặt (apo As vμ apo Cs) vμ các lipid (cholesterol vμ phospholipid) đ−ợc chuyển cho HDL vμ trở lại gan. ở đây các CM d− sót bị gan giữ lại vμ đ−ợc gắn trên một thụ thể đặc hiệu nhân biết apo B48 vμ apo E tr−ớc khi chịu quá trình diễn ra ở nôi bμo.
Thời gian nửa đời sống của CM khoảng 1 giờ vμ độ 3 giờ thì tất cả biến mất khỏi máu tuần hoμn. hoμn.
Các TG lipase đặc biệt của gan sẽ phá huỷ các CM d− sót, các sản phẩm lμ các sản phẩm lμ
các phần tử lipid thì đ−ợc gắn vμo các VLDL gan (vi nh− cholesterol).
Cholesterol
Phần cholesterol đ−ợc hấp thu ở ruột cùng cholesterol nội sinh của ruột sẽ nhập vμo CM d−ới dạng cholesterol este hoặc tự do. dạng cholesterol este hoặc tự do.
Các phospholipid
Các sản phẩm tiêu hoá của hoá của phospholipid thức ăn: glycerol, phosphat, acid béo... đ−ợc ruột hấp thu, một phần đ−ợc chuyển thẳng vμo máu, phần khác ruột tái tạo trở lại các ruột hấp thu, một phần đ−ợc chuyển thẳng vμo máu, phần khác ruột tái tạo trở lại các phospholipid, nhập vμo các chylomieron, có vai trò nh− các chất kết gắn giữa các phân tử ái n−ớc vμ kỵ n−ớc.
Con đ−ờng ngoại chuyển hoá liporotein apo B.
(Từ chylomieron tới ruột non)
4.5.3 Sự vận chuyển các lipid nội sinh
Hệ thống vận chuyển lipid nội sinh vận chuyển các lipid từ gan tới các tổ chức ngoại vi vμ ng−ợc lại. Hệ thống nμy có thể phân ra hai hệ thống nhỏ.
1. Hệ thống liporotein apo B100 (VLDL, IDL, LDL) 2. Hệ thống liporotein apo A1 (HDL) 2. Hệ thống liporotein apo A1 (HDL)
4.5.3.1Hệ thống liporotein apo B100
Gan tổng hợp các triglycerid bằng sử dụng các acid béo lấy từ huyết t−ơng hoặc tự tổng hợp từ các phân tử acetyl CoA (do từ glucid, acid amin sinh ceton vμ cả r−ợu ethylic). từ các phân tử acetyl CoA (do từ glucid, acid amin sinh ceton vμ cả r−ợu ethylic).
Cholesterol cũng do gan tự tổng hợp hoặc từ các CM d− sót, hình thμnh lớp lõi lipid cùng apo B100 vμ các PL thμnh VLDL vμ đ−ợc tiết vμo huyết t−ơng, nơi có các apo CI, CII, CIV, E sẵn B100 vμ các PL thμnh VLDL vμ đ−ợc tiết vμo huyết t−ơng, nơi có các apo CI, CII, CIV, E sẵn sμng hợp với các phần tử VLDL. Phần chính của VLDL lμ TG, chiếm tới 55 - 80% trọng l−ợng vμ kích th−ớc của VLDL (đ−ờng kính 250 - 750A) do l−ợng TG quyết định. VLDL đ−ợc tạo thμnh ở tế bμo gan vμ lμ dạng chuyển triglycerid nơi máu vμo tuần hoμn.
ở huyết t−ơng VLDL tác dụng qua lại với LPL (liporotein lipase) vμ các triglycerid đ−ợc thuỷ phân tách ra. Phần tử VLDL trở thμnh nhỏ hơn, đặc chắc hơn vμ trở thμnh VLDL d− sót tức phân tách ra. Phần tử VLDL trở thμnh nhỏ hơn, đặc chắc hơn vμ trở thμnh VLDL d− sót tức IDL. Tiếp theo lμ IDLs đ−ợc chuyển thμnh LDLs nhờ TG lipase gan hoặc bị loại trừ tiếp bởi các thụ thể ở gan vμ các tổ chức ngoại vi. Khi IDLs đ−ợc chuyển thμnh LDLs, phần lớn các TG vμ tất cả các apoprotein (trừ apo B100) bị mất đi. Phần lớn LDLs có apo B100 đ−ợc gắn với các thụ thể LDL ở gan. Phần còn lại đ−ợc đ−a tới các tổ chức ngoại vi, bao gồm cả th−ợng
thận vμ sinh dục, những nơi sử dụng cholesterol nh− tiền chất để tổng hợp các hormon steroid. Khoảng 70-80% của LDL thoái biến qua các thụ thể LDL, còn lμ bị loại bởi dịch nội bảo vμ Khoảng 70-80% của LDL thoái biến qua các thụ thể LDL, còn lμ bị loại bởi dịch nội bảo vμ
có thể do các thụ thể khác.
ở đây, cần nói riêng về thụ thể LDL lμ một chuỗi peptid gồm 822 acid amin, có TLPT khoảng 160 kDa, có ở bề mặt hầu hết các tế bμo trong cơ thể. Goldstein vμ Brown nổi tiếng khoảng 160 kDa, có ở bề mặt hầu hết các tế bμo trong cơ thể. Goldstein vμ Brown nổi tiếng lĩnh vực di truyền phân tử vμ sinh học tế bμo (giải th−ởng Nobel 1985) về thụ thể LDL vμ vai trò của chúng trong chuyển hoá cholesterol, chỉ ra lμ cholesterol đ−ợc chuyển cho bμo t−ơng lμ
bởi LDL điều hoμ cả tốc độ tổng hợp cholesterol ở gan vμ cả số l−ợng các thụ thể LDL ở bề mặt của các tế bμo gan. Tổ chức nhận biết LDL đ−ợc trung gian bởi thụ thể bề mặt tế bμo (cell mặt của các tế bμo gan. Tổ chức nhận biết LDL đ−ợc trung gian bởi thụ thể bề mặt tế bμo (cell surface receptor) Ligand đối với thụ thể nμy trên LDL lμ apo B100. Các thụ thể LDL nhận ra cả apo B100 vμ apo E. ái lực của thụ thể LDL với apo E gấp 20 lần lớn hơn với apo B100. IDL chứa cả apo B100 vμ apo E gắn với thụ thể LDL với ái lực cao hơn LDL chỉ có apo B100. Với cơ chế kiểm soát ng−ợc nμy cho phép các tế bμo duy trì sự cân bằng ổn định về cholesterol. Trong khi thụ thể LDL lμ yếu tố chính quyết định l−ợng LDL cholesterol huyết t−ơng, thì tốc độ của VLDL vμo huyết t−ơng vμ việc chuyển VLDL thμnh LDL cũng ảnh h−ởng tới nồng độ LDL ở huyết t−ơng. Chức năng chủ yếu của LDL lμ vận chuyển cholesterol.
Sự tăng l−ợng LDL cholesterol vμ apo B100 huyết t−ơng lμ các yếu tố rủi ro đối với vữa xơ động mạch. động mạch.
Chuyển hoá liporotein và vai trò của receptor LDL
1. LDL liên kết 2. Nhân nội bμo 2. Nhân nội bμo 3. Lysosom phân huỷ 4. Phóng thích cholesterol
TG. triglycerid; CE, cholesterol seter; C-II, E, B100, apo liporotein; LDL, Low density liporotein; LDLR; LDL receptor; LRP, LDL receptor - related protein; VLDL, very low decsity liporotein; IDL, liporotein có tỷ trọng trung gian (Witztum and Steinberg, 1996).
Con đ−ờng nội chuyển hoá của apo B100 liporotein
4.5.3.2.Hệ thống liporotein Apo AI
Trái với các liporotein apo B sinh vữa xơ động mạch, HDL apo AI xuất hiện lμ kháng vữa xơ động mạch. Qua các nghiên cứu đã chỉ ra lμ mức HDL cholesterol nh− chất chỉ thị của sự bảo động mạch. Qua các nghiên cứu đã chỉ ra lμ mức HDL cholesterol nh− chất chỉ thị của sự bảo vệ với bệnh mạch vμnh tim, còn mức LDL cholesterol lμ chất chỉ thị của nguy cơ với bệnh mạch vμnh tim.
Các phân tử HDL đ−ợc tạo thμnh ở huyết t−ơng do các phức hợp liporotein cũng phospholipid hợp lại. Apo AI lμ apoprotein cấu trúc chủ yếu với HDL. Các phức hợp apo AI - phospholipid hợp lại. Apo AI lμ apoprotein cấu trúc chủ yếu với HDL. Các phức hợp apo AI - phospholipid có thể mồi với các nang phospholipid khác chứa apo AII, apo AIV để tạo thμnh các typ HDL khác nhau. Các apoprotein C có thể hợp vμo HDL sau sự tiết cảu chúng nh− các phức hợp phospholipid hoặc chuyển từ các liporotein giầu triglycerid. Những phần tử HDL mới sinh nhỏ, nghèo cholesterol nμy có kích th−ớc vμ nội dung không đồng nhất vμ qui vμo lμ HDL3. Cholesterol tự do đ−ợc chuyển từ các mμng tế bμo tới HDL3 vμ với tác dụng của LCAT trở thμnh cholesterol este vμ vμo lõi của phần tử. Sự tạo thμnh cholesterol este nμy lμm tăng sức chứa của HDL3 để tiếp nhận cholesterol tự do nhiều hơn, lớn hơn tạo thμnh loại HDL nổi, nhẹ hơn lμ HDL2.
HDL2 có thể đ−ợc chuyển hoá theo 2 cách:
1. Cholesterol este đ−ợc chuyển từ HDL2 cho liporotein apo B hoặc các tế bμo. 2. Toμn bộ phần tử HDL2 bị loại khỏi huyết t−ơng. 2. Toμn bộ phần tử HDL2 bị loại khỏi huyết t−ơng.
Sự chuyển vận cholesterol sete từ HDL sang các liporotein apo B giầu triglycerid (các chylomieron vμ CLDL) với sự tham gia của CETP. Triglycerid đ−ợc chuyển cho HDL trong chylomieron vμ CLDL) với sự tham gia của CETP. Triglycerid đ−ợc chuyển cho HDL trong quá trình nμy vμ chịu tác dụng của LPL hoặc TGL gan phân huỷ lipid (lipolysis). Kết quả lμ
gian (từ các tổ chức ngoại vi về gan) đ−ợc coi lμ cơ chế đầu tiên HDL bảo vệ chống vữa xơ động mạch. Khi các liporotein apo B đ−ợc loại bởi gan, sự chuyển cholesterol ng−ợc lμ hoμn động mạch. Khi các liporotein apo B đ−ợc loại bởi gan, sự chuyển cholesterol ng−ợc lμ hoμn thμnh. HDL cholesterol este có thể cũng đ−ợc chuyển một cách chọn lọc tới các tế bμo nhờ tác dụng qua lại của HDL với các mμng tế bμo. Thay nhau, các phần tử HDL d−ới loại có chứa apo apo có thể bị các thụ ghể LDL hoặc LRP (protein của receptor) thu tóm.
Sơ đồ ngắn gọn về sự chuyển hoá liporotein tỷ trọng cao (HDL)
C.cholesterol tự do; TG, triglycerid; CE, cholesterol este; CETP, grotein chuyển cholesterol sete; LCAT, lecithin - cholesterol - acyl - transferase, LPL, liporotein Lipase; LDLR, receptor của LDL; LRP, protein của receptor LDL liên quan; PL, phospholipid (Wittum and Steinberg, 1996).
Tổng quát chuyển hoá các liporotein trong cơ thể
4.5.4.Các enzym quan trọng tham gia chuyển hoá lipid
1. Liporotein lipase (LPL)
LPL có ở thμnh các mao mạch vμ nhiều tổ chức khác nh− gan lμ nơi LPL có hoạt tính cao. LPL có tác dụng thuỷ phân các liporotein (chylomieron, VLDL, HDL) giải phóng các LPL có tác dụng thuỷ phân các liporotein (chylomieron, VLDL, HDL) giải phóng các triglycerid rồi glycerol vμ acid béo.
2. Lecithin cholesterol acyltransferase
LCAT lμ enzym có nguồn gốc gan, xúc tác phản este hoá cholesterol bằng chuyển gốc acyl từ lecithin sang cholesterol. Các cholesterol este tạo thμnh sẽ tham gia vμo cấu tạo các liporotein lecithin sang cholesterol. Các cholesterol este tạo thμnh sẽ tham gia vμo cấu tạo các liporotein huyết t−ơng.
3. βhydroxy βmethylglutaryl CoA reductase (HMG CoA reductase).
HMG CoA redutase xúc tác phản ứng khử HMG CoA, giai đoạn then chốt sinh tổng hợp cholesterol, điều chỉnh sự sinh tổng hợp cholesterol theo cơ chế "feed back" bởi chính nồng độ cholesterol, điều chỉnh sự sinh tổng hợp cholesterol theo cơ chế "feed back" bởi chính nồng độ cholesterol. Đây lμ khâu có nhiều vận dụng lâm sμng.
- Hệ thống HDL/LCAT/CETP đóng vai trò then chốt trong việc loại bỏ cholesterol d− thừa
của tế bμo, tạo thuận lợi để chuyển chúng trở lại gan mμ bμi xuất.
Việc loại bỏ cholesterol d− thừa khỏi các tế bμo thμnh động mạch theo cơ chế vừa nêu trên có thể đóng vai trò quan trọng trong việc giảm thiếu sự tích tụ cholesterol ở thành động có thể đóng vai trò quan trọng trong việc giảm thiếu sự tích tụ cholesterol ở thành động mạch, nhờ đó ức chế sinh vữa xơ.
VLDL IDL LDL
H: T−ơng tác của HDL và các liporotein chứa apo B
• HDL có các hạt chứa apo A-l vμ các hạt chứa apo A-l, A-ll.
• HDL mới sinh đ−ợc tạo thμnh tr−ớc tiên bởi gan vμ ruột, tiếp nhận cholesterol không đ−ợc este hoá (unesterified cholesterol, UC) từ VLDL, vμ từ các mμng tế bμo. este hoá (unesterified cholesterol, UC) từ VLDL, vμ từ các mμng tế bμo.
• Enzym lecithine - cholesterol acyl transterase (LCAT) kết hợp với HDL, este hoá cholesterol để tạo ra cholesterol este (CE), CE tham gia tạo lõi của HDL. cholesterol để tạo ra cholesterol este (CE), CE tham gia tạo lõi của HDL.
• Enzym cholesterol sete transtef protein (CETP) chuyển CE từ HDL vμo các liporotein chứa apo B để trao đổi cho TG. apo B để trao đổi cho TG.
• HDL cũng đóng vai trò nh− cái "thùng rửa" (sink) đối với các apoproteins C-WC-III vμ E; chúng chạy tiến chạy lui từ HDL tới VLDL vμ IDL. chúng chạy tiến chạy lui từ HDL tới VLDL vμ IDL.
Sản xuất acid mật.
• Hầu nh− mọi tế bμo của cơ thể đều có khả năng tổng hợp cholesterol mới, nh−ng không có tế bμo nμo có khả năng thoái hoá triệt để nó. nh−ng không có tế bμo nμo có khả năng thoái hoá triệt để nó.
• Riêng gan, có khả năng chuyển hoá cholesterol thμnh các axid mật, bμi tiết vμo đ−ờng tiêu hoá (ruột) vμ trở lại gan theo vòng gan ruột. hoá (ruột) vμ trở lại gan theo vòng gan ruột.
• Các cholesterol có nguồn gốc từ chylomieron hoặc các liporotein đ−ợc gan tiết ra d−ới dạng VLDL hoặc tạo axid mặt bμi tiết vμo ruột. dạng VLDL hoặc tạo axid mặt bμi tiết vμo ruột.
ở các tế bμo mỡ có chứa các Triglycerid phụ thuộc vμo sự cân bằng giữa sự thuỷ phân vμ sự tái tổng hợp Triglycerid. tái tổng hợp Triglycerid.
Sự thuỷ phân các Triglycerid phục thuộc vμo một lipase nhậy cảm với hormon (lipase hormonosensible) bởi trung gian của adenylcyclase vμ đ−ợc hoạt hoá th−ờng xuyên bởi hormonosensible) bởi trung gian của adenylcyclase vμ đ−ợc hoạt hoá th−ờng xuyên bởi adrenalin vμ glucagon, phụ bởi hormon phát triển vμ cortisol vμ cortisol vμ ức chế bởi insulin.
ở chiều ng−ợc lại, sự tổng hợp các Triglycerid phụ thuộc vμo sự cung cấp
glycerophpsphat vμ sự nghèo nμn của tế bμo mỡ về glycerokinase lμ yếu tố giới hạn. ở giác độ nμy, insulin có vai trò chính, đặc biệt ở các thời kỳ sau ăn giúp sự nhập glucose vμo các tế độ nμy, insulin có vai trò chính, đặc biệt ở các thời kỳ sau ăn giúp sự nhập glucose vμo các tế bμo vμ sự sản xuất ra các glycerophosphat theo con đ−ờng đ−ờng phân...
5. các rối loạn bệnh lý về lipid máu.
5.1. các typ tăng lipid máu
Rối loạn tăng lipid máu, tr−ớc đây đã có sự phân loại dựa vμo diện đi trên gel của Fredricson (1967), phân thμnh 5 typ, 6 nhóm. Sau đó tổ chức y tế thế giới đã hoμn chỉnh vμ phân ra 5 typ (1967), phân thμnh 5 typ, 6 nhóm. Sau đó tổ chức y tế thế giới đã hoμn chỉnh vμ phân ra 5 typ vμ riêng typ II chia lμm IIa vμ IIb. Đây lμ bảng phân loại hiện dùng1.
1. Mới đây, còn sắp xếp khác về các nhóm tăng lipid máu tiên phát của Olubodun (2000) nhằm phục vụ việc điều trị làm hạ mỡ máu. nhằm phục vụ việc điều trị làm hạ mỡ máu.
Phân loại của tổ chức y tế thế giới về tăng lipd máu.
Loại Bất th−ờng chính về lipid
Bất th−ờng nhỏ về lipid
Thay đổi diện di
Bất th−ờng về lipoprotein
Ngày cơ xơ vữa động
mạch
1 TG C Có băng CM Có CM Hiếm
IIa C băng β LDL Cao
IIb C băng β vμβ TLD vμ VLDL Cao
G
III C TG băng β rộng có IDL Cao
IV TG C băng Pre β VLDL Cao
V TG C băng pre β vμ VLDL vμ có Ch−a rõ băng CM CM Điện di đồ lipoprotein Chiều di chuyển CM LP Rre- LP -LP β rộng (bệnh lý)
(Hiện nay trong thực hμnh ít dùng điện đo lipoprotein) Đi vμo từng tup cụ thể ta thấy: Đi vμo từng tup cụ thể ta thấy:
Typ I- Tăng cholesterol máu hay tăng TG ngoại sinh.
Huyết thanh đục nh− sữa, lipid toμn phần tăng 2 - 10 g/dl. Triglycerid tăng rất cao, gấp 20 đến 30 lần, nồng độ có sự thay đổi trong ngμy. Độ thanh lọc CM rất chậm. 30 lần, nồng độ có sự thay đổi trong ngμy. Độ thanh lọc CM rất chậm.
ở băng điện di, CM rất đậm, pre lipoprotein có thể tăng nh−ng vμ lipoprotein giảm.
ở siêu ly tâm, CM tăng, HDL vμ LDL giảm.
Typ I chịu ảnh h−ởng của chế độ ăn. Nguyên nhân có thể do: thiếu LPL bẩm sinh, thiếu apoprotein CII (yếu tố hoạt hoá LPL) hoặc ở huyết t−ơng có chất ức chế LPL. apoprotein CII (yếu tố hoạt hoá LPL) hoặc ở huyết t−ơng có chất ức chế LPL.
Lμ bệnh bẩm sinh di truyền, th−ờng gây u vμng ở những nơi có điểm tì nh− mông, mặt sau đùi, gan lách to vμ có những cơn đau bụng. đùi, gan lách to vμ có những cơn đau bụng.
Hiếm có nguy cơ VXĐM.
Typ II, tăng β lipoprotein máu.