- Bơm Na+/K + adenosin triphosphatase (ATPase).
3.3.Nguyên nhân và cơ chế sinh bệnh 1 Cơ chế bệnh sinh đái tháo đ− ờng typ
6. Đái tháo đ−ờng ở thời kì có thai (gestational diabetes mellitu s GDM) đ−ợc giữ lại nh− định nghĩa của Tổ chức y tế thế giới (WHO) vμ của nhóm t− liệu đái tháo đ− ờng quốc gia (National Diabtes Data group-NDDG)
3.3.Nguyên nhân và cơ chế sinh bệnh 1 Cơ chế bệnh sinh đái tháo đ− ờng typ
Vμo thời điểm đái tháo đ−ờng typ 1 xuất hiện, hầu hết các tế bμo bêta trong tuyến tuỵ đã bị th−ơng tổn. Quá trình gây th−ơng tổn nμy, thực chất lμ một quá trình tự miễn dịch, mặc dầu từng chi tiết nhỏ còn đang đ−ợc thảo luận. Nhiều ý kiến cho rằng quá trình sinh bệnh đ−ợc minh hoạ theo bảng tóm tắt cơ chế bệnh sinh bệnh ĐTĐ typ 1
Bảng: Tóm tắt về cơ chế bệnh sinh bệnh đái tháo đ−ờng typ 1
Các b−ớc
Quá trình sinh bệnh Tác nhân hoặc phản ứng
1 Tính mẫn cảm di truyền HLA, DR3, DR4 (cơ quan cảm thụ tế bμo lympho T)
2 Môi tr−ờng sống Vurus (?)
3 Viêm đảo tuỵ (insultis) Thâm nhiễm các tế bμo lympho T hoạt hoá
4 Hoạt hoá hệ thống miễn dịch Của mình biến thμnh không phải của mình
5 Tấn công của miễn dịch trên tế bμo bêta Kháng thể kháng tế bμo đảo tuỵ, miễn dịch trung gian tế bμo
6 Đái tháo đ−ờng Trên 90% tế bμo bêta bị phá huỷ - B−ớc 1: Tính mẫn cảm di truyền (genetic susceptibility) đối với bệnh lμ cần phải có.
- B−ớc 2: môi tr−ờng sống th−ờng khởi x−ớng quá trình bệnh ở những cá thể có mẫn cảm di truyền. Nhiễm virusdc xem lμ cơ chế gây bệnh th−ờng gặp. Bằng chứng để khẳng định cho môi tr−ờng sống tham gia vμo cơ chế bệnh sinh bệnh đái tháo đ−ờng typ 1 lμ những nghiên cứu từ những cặp đẻ sinh đôi cùng trứng. Trong số trẻ sinh đôi nμy, tỷ lệ phù hợp với bệnh đái tháo đ−ờng không quá 50%. Nếu đái tháo đ−ờng nguyên nhân chỉ lμ
do di truyền, thì tỷ lệ phù hợp phải lμ 100%.
- B−ớc 3: Phản ứng viêm trong tuyến tuỵ gọi lμ "insulintis". Các tế bμo gây viêm trong các đảo tuỵ lμ các tế bμo lympho đ−ợc hoạt hoá
- B−ớc 4: sự biến đổi hay biến chất bề mặt tế bμo bêta, lμm cho các tế bμo miễn dịch đã nhận dạng cái của mình thμnh cái không phải của mình (self - nonself).
- B−ớc 5: phát triển các phản ứng miễn dịch: vì rằng, các đảo tuỵ bây giờ đ−ợc xem nh− "không phải của mình" (nonself), các kháng thể độc tế bμo phát triển vμ hoạt động trong sự phối hợp với cơ chế miễn dịch trung gian tế bμo. Kết quả cuối cùng lμ phá hoại các tế bμo bêta vμ xuất hiện bệnh đái tháo đ−ờng.
Tuy nhiên, trong thực tế lâm sμng, đái tháo đ−ờng typ 1 có thể xảy ra chỉ do môi tr−ờng sống (nh− ngộ độc thuốc diệt chuột) cũng có thể đái tháo đ−ờng typ 1 xảy ra chỉ do cơ chế miễn dịch, hoμn toμn do yếu tố di truyền mμ không có tác động của môi tr−ờng. Nh−ng nhìn chung quá trình sinh bệnh đái tháo đ−ờng typ 1 lμ theo một quá trình: tố bẩm di truyền tác động của môi tr−ờng sống viêm đảo tuỵ chuyển tế bμo bêta của mình thμnh không phải của mình hoạt hoá hệ thống miễn dịch phá hoại tế bμo bêta đái tháo đ−ờng.
đ−ợc điều trị, bệnh xuất hiện ở tuổi thanh thiếu niên, nh−ng đôi khi cũng có thể gặp ở ng−ời lớn, đặc biệt không có béo bệu, vμ triệu chứng tăng đ−ờng huyết lμ triệu chứng khởi đầu của bệnh.
Đây lμ một tình trạng rối loạn chuyển hoá dị hoá (catabolic disorder) trong đó insulin l−u hμnh trong máu hầu nh− không có, ng−ợc lại, tăng nồng độ glucagon tế bμo bêta đảo Langerhans không đáp ứng với những kích thích nhằm tổng hợp vμ tiết insulin. Vì vậy insulin từ ngoμi đ−a vμo lμ cần thiết để phục hồi lại tình trạng dị hoá, đề phòng tình trạng toan hoá do tăng acid cetonic, giảm glucagon huyết vμ lμm hạ đ−ờng huyết.
Tỷ lệ đái tháo đ−ờng typ 1 khác nhau tuỳ tμi liệu công bố. Cao nhất lμ ở Sandinavia 20% trong tổng số bệnh nhân bị đái tháo đ−ờng (cả typ 1 vμ typ 2).
ở Nam Châu Âu lμ 13%, Hoa Kỳ 8% trong khi đó ở Nhật vμ Trung Quốc đái tháo đ−ờng typ 1 chỉ d−ới 1%.
Kháng nguyên bạch cầu ng−ời -HLA (Human Leucocyte Antigen) chắc chắn có liên quan rất chặt chẽ với sự xuất hiện đái tháo đ−ờng typ 1. Khoảng 95% đái tháo đ−ờng typ 1 có HLA DR3 hoặc DR4, so với những ng−ời nhóm chứng chỉ 45-50% (nghiên cứu ở Caucasian). Gen HLA - DQ lμ những dấu ấn (makers) đặc hiệu hơn về tính mẫn cảm của đái tháo đ−ờng typ1. Những gen đặc biệt nh− HLA DQw 3.2 (còn gọi lμ DQw8) th−ờng xuyên phát hiện thấy ở bệnh nhân đái tháo đ−ờng typ 1 HLA, DR4, còn gen DQw3.2 (còn gọi lμ DQw7) lμ gen bảo vệ, th−ờng xuyên thấy ở những ng−ời nhóm chứng có HLA DR4. Ng−ời ta còn cho rằng HLA DR2 lμ gen bảo vệ chung chống bệnh đái tháo đ−ờng typ 1, vì th−ờng có sự liên kết với các gen DQ bảo vệ nh− DQw3.1.
Các kháng thể kháng tế bμo bêta l−u hμnh đ−ợc phát hiện ở khoảng 85% bệnh nhân đái tháo đ−ờng typ 1 khi lμm xét nghiệm trong những tuần đầu tiên bị bệnh. Khi lμm xét nghiệm miễn dịch nhạy cảm (sensitive immunoassay) phần lớn những bệnh nhân nμy đã phát hiện đ−ợc kháng thể kháng insulin tr−ớc khi bệnh nhân đ−ợc điều trị bằng insulin. Ng−ời ta đã thấy rằng, hầu hết các kháng thể kháng tế bμo đảo tuỵ lμ trực tiếp kháng lại acid glutamic decarboxylase (GAD) men có trọng l−ợng phân tử 64.000 nμy khu trú trong tế bμo đảo tuỵ.
Chính vì đặc điểm về miễn dịch nμy, ng−ời ta thấy đái tháo đ−ờng typ 1 th−ờng xảy ra sau nhiễm khuẩn hoặc sau nhiễm độc. Ng−ời ta còn thấy, bệnh đái tháo đ−ờng phát sinh có liên quan với mùa tăng tần số phát sinh bệnh vμo mùa thu đông (trong thời gian dễ bị các bệnh nhiễm virus) vμ giảm vμo mùa hè. Những yếu tố nhiễm khuẩn hoặc nhiễm độc lμm tổn th−ơng tế bμo bêta tuỵ tạng ở những ng−ời mμ hệ thống miễn dịch của họ có tố bẩm di truyền mạnh đối với sự phát triển phản ứng miễn dịch, hoặc lμ kháng lại các kháng nguyên lμ tế bμo bêta đã bị biến đổi, hoặc lμ kháng lại những phần tử tế bμo bêta giống với protein của virus.
Những yếu tố trong môi tr−ờng tác động lên chức năng tế bμo bêta tuỵ tạng bao gồm: các virus nh− quai bị, hoặc Coxsackie B4, các tác nhân hoá học, hoặc bởi chính các độc tố của tế bμo bị phá huỷ (destructive cytokins) vμ các kháng thể đ−ợc giải phóng từ các tế bμo miễn dịch đã đ−ợc cảm thụ (sensitized immunocytes).
Bảng: Tóm tắt nguyên nhân đái tháo đ−ờng typ 1
Đái tháo đ−ờng typ 1
Tên gọi tr−ớc đây:
- Đái tháo đ−ờng phụ thuộc insulin - Đái tháo đ−ờng bắt đầu ở tuổi trẻ.
• Nguyên nhân: Tê bμo β đảo tuỵ bị huỷ hoại do cơ chế miễn dịch trung gian tế bμo. • Những dấu ấn của quá trình miễn dịch trung gian tế bμo.
- Có kháng thể tế bán đảo tuỵ. - Có tự kháng thể kháng insulin
- Tự kháng thể kháng glutanic acid decarboxylase (GAD) - Tự kháng thể kháng tyrosin phosphatase IA2 vμ IA2 β
Một hoặc nhiều kháng thể trên đây phát hiện đ−ợc ở 85-90% bệnh nhân đái tháo đ−ờng ở thời điểm phát hiện bệnh.
• Bệnh đái tháo đ−ờng typ 1 liên quan với HLA: Các gen DQA vμ B, có thể bị ảnh h−ởng bởi các DRB. Các allele HLA DR/DQ có thể lμ mở đ−ờng(predisposing) hoặc bảo vệ (protection).
• Huỷ hoại tế bμo β do tự miễn có nhiều tố bẩm di truyền đa dạng, có liên quan đến môi tr−ờng (mặc dù ch−a xác định đầy đủ).
giáp Hashimoto, bệnh Aldison, Vitiligo, thiếu máu ác tính.
Mặt khác, các gen HLA đặc hiệu có thể lμm tăng tính mẫn cảm của tế bμo bêta đối với virus gây bệnh đái tháo đ−ờng, hoặc đ−ợc liên kết với những gen phản ứng miễn dịch nhất định đ−a bệnh nhân đến phản ứng tự miễn phá huỷ, kháng lại các tế bμo đảo tuỵ của chính bản thân mình, quá trình tự xâm lấn (autoaggresion).
Trên lâm sμng, sự cải thiện tình trạng tăng đ−ờng huyết ở những bệnh nhân đái tháo đ−ờng typ 1 đ−ợc điều trị bằng các thuốc ức chế miễn dịch nh− cyclosporin một thời gian ngắn sau khi bệnh xuất hiện lμ một bằng chứng trong t−ơng lai về vai trò miễn dịch trong cơ chế bệnh sinh của thể bệnh nμy.