- Bơm Na+/K + adenosin triphosphatase (ATPase).
3.3.2.3.Vai trò của di truyền và môi tr−ờng
6. Đái tháo đ−ờng ở thời kì có thai (gestational diabetes mellitu s GDM) đ−ợc giữ lại nh− định nghĩa của Tổ chức y tế thế giới (WHO) vμ của nhóm t− liệu đái tháo đ− ờng quốc gia (National Diabtes Data group-NDDG)
3.3.2.3.Vai trò của di truyền và môi tr−ờng
Bệnh đái tháo đ−ờng typ 2 xảy ra khi có đột biến một gen
Loại đái tháo đ−ờng typ 2 nμy th−ờng chỉ chiếm khoảng 5 - 15% trong số bệnh nhân đái tháo đ−ờng. Th−ờng lμ một gen trội, ví dụ: Đột biến gen của insulin hay gen của receptor tiếp nhận insulin, những đột biến gen nμy có liên quan đến tình trạng kháng insulin. Một số đột biến khác gây nên một số thể bệnh "đái tháo đ−ờng" typ 2 ở ng−ời trẻ - MODY (Maturity onset diabetes of the young).
- MODY - 1: Đột biến tại gen quy định yếu tố nhận 4 tại gan (hepatic nuclear factor-4 anpha = HNF 4α) nằm trên nhánh dμi của nhiễm sắc thể 20.q. khiếm khuyết tr−ớc hết lμ lμm giảm tiết insulin.
- MODY - 2: Đột biến vị trí quy định tổng hợp enzym gluco kinase, nằm trên cánh ngắn của nhiễm sắc thể 7.q, chiếm gần 50% mọi phả hệ MODY. Bệnh th−ờng bắt đầu ở tuổi trẻ (tuổi 10-15), bệnh nhân gầy, không có tăng huyết áp, nguy cơ bị biến chứng thấp, các triệu chứng lâm sμng đái tháo đ−ờng xuất hiện đầy đủ ở tuổi dậy thì, khiếm khuyết chủ yếu lμ giảm tiết insulin,
- MODY - 3: Đột biến gen quy định yếu tố nhân 1 anpha tại tế bμo gan- HND-1α, nằm trên cánh dμi của nhiễm sắc thể 12, chiếm 1/4 mọi tr−ờng hợp đái tháo đ−ờng typ 2 đ−ợc chẩn đoán tr−ớc tuổi 30. Biểu hiện trên lâm sμng lμ tình trạng thiếu insulin trầm trọng, th−ờng xuyên cần phải điều trị bằng insulin, nguy cơ bị biến chứng vi mạch (biến chứng mắt, thận).
- Bệnh đái tháo đ−ờng liên quan đến đột biến ADN của ty lạp thể (Diabetes mellitus associated with a mutation of mitochondrial ADN). Vì tinh trùng không có ty lạp thể nên chỉ có mẹ chỉ có mẹ truyền cho con qua ty lạp thể, do đột biến (3243-tRNA leucine gen).
Th−ờng kèm theo điếc, các rối loạn chuyển hoá nh− nhiễm toan ceton vμ một hội chứng bệnh rất đa dạng bao gồm bệnh cơ do ty lạp thẻ (mitochondrial myopathy), bệnh não (encephalophathy), toan hoá tăng acid lactic (lactic acidosis) vμ những đợt giống đột quỵ não (stroke - like - episodes). Hội chứng đ−ợc viết tắt: LELAS. Syndrome.
Đái tháo đ−ờng do đột biến nhiều gen
Đây lμ thể bệnh th−ờng gặp, chiếm 85-95% bệnh đái tháo đ−ờng typ 2. Kiểu hình th−ờng gặp nhất lμ "hội chứng X". Nhiều tác giả cho rằng, gen kháng insulin cùng tồn tại với các gen khác nh− tăng huyết áp, tăng lipid, đái tháo đ−ờng typ 2 có trong hội chứng nμy.
Một loại kiểu hình đa gen khác lμ đái tháo đ−ờng typ 2 xuất hiện muộn ở những ng−ời > 65-70 tuổi. Bệnh nhân th−ờng gầy, thiếu insulin trầm trọng, không hoặc rất ít có tình trạng khác insulin. Bệnh nhân cần đ−ợc điều trị ngay bằng insulin sau khi đ−ợc chẩn đoán. Các xét nghiệm miễn dịch thấy có dấu ấn miễn dịch gợi ý tình trạng phá huỷ tế bμo bêta.
Ng−ời ta cũng đã phát hiện thấy một số đột biến gen ở bệnh nhân đái tháo đ−ờng typ 2 nh−: đột biến gen thụ thể glucagon, gen thụ thể sulfamid hạ đ−ờng huyết trên tế bμo bêta, đột biến gen của IRS - 1 của gkycogensenthase vμ gen RAD (Ras Associated with diabetes).
Chắc chắn rằng, nếu nh− chỉ đột biến một gen có thể không đủ gây bệnh đái tháo đ−ờng thì sự kết hợp nhiều gen đột biến xảy ra lμ yếu tố thuận lợi lμm xuất hiện bệnh đái tháo đ−ờng.
Hai d−ới nhóm của đái tháo đ−ờng typ 2 lμ đái tháo đ−ờng typ 2 có béo vμ không béo. Mức độ vμ tỷ lệ của béo thay đổi trong số các nhóm chủng tộc khác nhau. Ví dụ: đái tháo đ−ờng typ 2 có béo ở ng−ời Trung Quốc vμ
Nhật Bản chỉ d−ới 30% ở Nam Mỹ, châu Âu vμ châu Phi lμ 80%, 100% trong số những Pima Indians.
Bảng: Tóm tắt nguyên nhân đái tháo đ−ờng typ 2
Đái tháo đ−ờng typ 2
Tên gọi tr−ớc đây:
- Đái tháo đ−ờng không phụ thuộc insulin - Đái tháo đ−ờng ng−ời lớn tuổi
• Thiếu insulin t−ơng đối (rất ít khi thiếu hoμn toμn) • Liên quan đến:
- Trình trạng kháng insulin vμ rối loạn tiết insulin - Béo (chủ yếu béo bụng)
- ảnh h−ởng của di truyền vμ môi tr−ờng rất mạnh
+ Tỷ lệ phù hợp trẻ sinh đôi cùng trứng bị đái tháo đ−ờng typ 2 lμ 90-100%. + Liên quan trực hệ cùng bị đái tháo đ−ờng
+ Các chủng tộc khác nhau có tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đ−ờng typ 2 khác nhau. + Di truyền theo gen th−ờng - trội nh− kiểu MODY
- ảnh h−ởng của sự phát triển lúc bμo thai vμ tuổi thiếu niên.
Đái thao đ−ờng typ 2 không béo: ở nhóm bệnh nhân nμy, ng−ời ta thấy:
Pha sớm giải phóng insulin sau khích thích bằng glucose thấp hoặc không có. Nh−ng sẽ xuất hiện khi kích thích tuỵ tiết insulin bằng tuyến sulfonylurea nhanh vμo tĩnh mạch, hây glucagon hoặc secretin.
Bệnh nhân đáp ứng tốt với điều trị bằng thuốc uống hạ đ−ờng huyết, đôi khi chỉ bằng chế độ ăn. Cũng có khi phải điều trị bằng insulin để kiểm soát đ−ợc đ−ờng huyết tốt hơn, mặc dầu tình trạng tăng ceton huyết ít xảy ra hơn.
Đái tháo đ−ờng typ 2 có béo: Đái tháo đ−ờng typ nμy lμ thứ phát sau những yếu tố ngoμi tuỵ, gây nên tình trạng mất nhạy cảm đối với insulin nội sinh. Đặc điểm của typ nμy lμ: đái tháo đ−ờng nhẹ, không có toan hoá chuyển hoá tăng acid cetoic, chủ yếu gặp ở ng−ời lớn tuổi.
Tổn th−ơng đầu tiên lμ ở cơ quan mμ insulin tác động (cơ quan đích) gây nên tình trạng mất hiệu lực tác động của insulin. Những yếu tố lμm giảm đáp ứng của cơ quan đích đối với insulin đ−ợc liệt kê d−ới đây:
1. Những yếu tố ức chế tr−ớc receptor: các kháng thể kháng insulin. 2. Những yếu tố ức chế tại receptor:
- Các kháng thể kháng receptor tiếp nhận insulin.
- "Giảm sự điều hoμ" của các receptor vì tăng tiết insulin (hyperinsulinism). - C−ờng tiết insulin tiên phát (adenoma tế bμo bêta)
- C−ờng tiết insulin thứ phát đ−a đến khuyết tật sau receptor (béo bệu, hội chứng Cushing, bệnh to đầu chi, có thai) hoặc tăng đ−ờng huyết kéo dμi (bệnh đái tháo đ−ờng, nghiệm pháp dung nạp sau khi tiêm (uống) glucose.
3. Những ảnh h−ởng sau receptor:
Các cơ quan đích ở ngoại vi đáp ứng kém với insulin: béo bệu, bệnh gan, tình trạng không hoạt động cơ bắp, tăng đ−ờng huyết kéo dμi.
Tiết quá nhiều các hormon sau đây: glucocorticoid, hormon, tăng tr−ởng, uống các thuốc ngừa thai, progesteron, catecholamin, thyroxin.
Những yếu tố nμy sau đó có thể ảnh h−ởng dến chức năng tế bμo bêta tuỵ tạng. Do giảm đáp ứng đối với insulin ở tổ chức ngoại vi (tổ chức cơ, mỡ...) đ−ờng huyết ngμy cμng tăng, khi tăng vừa phải, tuyến tuỵ c−ờng sản, tăng tiết nhiều insulin hơn nữa để trung hoμ đ−ợc tình trạng tiết nhiều insulin hơn nữa để trung hoμ đ−ợc tình trạng tăng đ−ờng huyết, những tr−ờng hợp nặng, nồng độ glucose huyết luôn tăng, tế bμo bêta "mất mẫn cảm" (desensi-tezation), không còn đáp ứng để tiết insulin. Tính mẫn cảm nμy của tế bμo bêta đối với kích thích của glucose sẽ đ−ợc phục hồi một khi tình trạng tăng đ−ờng huyết đ−ợc điều chỉnh bằng bất kì ph−ơng pháp điều trị nμo (chế độ ăn sulfonylurea vμ insulin).
Béo th−ờng phân bố mỡ ở bụng, lμm cho tỷ lệ bụng mông tăng hơn bình th−ờng, dùng kỹ thuật CT-Scan xác định mỡ tập trung ở mặt nối vμ mạc treo ruột, béo bụng th−ờng liên quan với hiện t−ợng kháng insulin. Ng−ời ta cho rằng hiện t−ợng kháng insulin có lẽ do thiếu hụt sau receptor trong tác dụng của insulin. Vì vậy, sẽ lμm nặng hơn lên tình trạng tăng đ−ờng huyết.
Nếu nh−, bệnh nhân theo một chế độ ăn nghiêm chỉnh, bớt đ−ợc sự ăn uống quá mức, các kho dự trữ mỡ ít bão hoμ hơn, vòng tròn bệnh lý bị ngắt sẽ cải thiện đ−ợc "tính mẫn cảm của insulin" vμ nh− vậy sẽ giảm tình trạng insulin huyết vμ tăng đ−ờng huyết.
Béo có vai trò không nhỏ trong cơ chế bệnh sinh bệnh đái tháo đ−ờng.
Béo sẽ đ−a đến thiếu t−ơng đối insulin, chủ yếu do giảm số l−ợng receptor ở các tổ chức phụ thuộc insulin. Do không đủ insulin trong cơ thể sẽ giảm tính thấm của mμng tế bμo đối với glucose ở tổ chức cơ vμ tổ chức mỡ, ức chế quá trình phosphoryl hoá glucose (giảm hoạt tính men hexokinase) vμ oxy hoá glucose lμm chậm quá trình chuyển hoá hydrat-carbon thμnh mỡ, giảm tổng hợp glycogen trong gan, tăng tân tạo đ−ờng mới. Tất cả những rối loạn trên đây lμ nguyên nhân lμm tăng đ−ờng huyết, lμ triệu chứng cơ bản của bệnh.
- Rối loạn chuyển hoá hydrat carbon trong bệnh đái tháo đ−ờng: bao gồm chủ yếu các rối loạn sau đây: + Cản trở vận chuyển glucose vμo tổ chức cơ vμ mỡ.
+ ức chế oxy hoá glucose theo con đ−ờng phosphoryl hoá vì giảm hoạt tính của men chìa khoá hexokinase, glycokinase.
+ Giảm tổng hợp glycogen trong gan do giảm hoạt tính của men glucagontease. - Tăng tân tạo đ−ờng mới (tạo đ−ờng từ đạm vμ mỡ).
Hậu quả của những rối loạn trên sẽ lμm cho tăng đ−ờng máu.
Con đ−ờng cơ bản để biến đổi glucose trong điều kiện sinh lý lμ con đ−ờng phosphoryl hoá, thực hiện d−ới tác dụng của insulin, khi không đủ insulin chuyển hoá đ−ờng theo con đ−ờng nμy sẽ bị rối loạn, ng−ợc lại sẽ tăng chuyển hoá theo đ−ờng khác, nh− chuyển hoá glucose theo đ−ờng kị khí, do vậy trong các tổ chức sẽ tăng số l−ợng acid lactic, tăng acid lactic trong máu sẽ lμm nặng thêm chuyển hoá glucose theo đ−ờng nối sorbitol. Khi men aldosoreductase đ−ợc cảm ứng sẽ tạo điều kiện biến đổi glucose sang fructose vμ sorbitol. Sorbitol sẽ tích lại ở động mạch chủ, thần kinh, thuỷ tinh dịch. Vì sorbitol lμ chất rất hút n−ớc, nên các tổ chức nμy bị phù nể, gây nên nhiều rối loạn chuyển hoá khác.
Bảng: Tóm tắt lâm sμng đái tháo đ−ờng typ 1 vμ typ 2
Typ 1 Typ 2
Lâm sμng
- Khởi bệnh <20 tuổi - Khởi bệnh >30 tuổi
- Cân nặng bình th−ờng - Béo
th−ờng hoặc tăng - Có kháng thể kháng tế bμo tiểu
đảo
- Không có kháng thể tế bμo tiểu đảo
- Tăng ceton máu: hay gặp - ít gặp tăng ceton máu Di
truyền
- 50% phù hợp ở trẻ sinh đôi - 60 -80% phù hợp ở trẻ sinh đôi - Kết hợp với HLA - Không kết hợp với HLA Cơ chế
bệnh sinh
- Tự miễn. Cơ chế tự miễn dịch bệnh lý
- Kháng insulin
- Thiếu insulin nặng - Thiếu insulin t−ơng đối Các tế
bμo tiểu đảo
- Viêm đảo tuỵ ở giai đoạn sớm - Không có insulin
- Teo vμ xơ hoá - Teo từng vùng vμ lắng đọng amyloid
- Suy kiệt tế bμo β nặng - Suy kiệt tế bμo β vừa phải
Nồng độ glucose máu khi cao hơn ng−ỡng đ−ờng của thận 9,5-10mmol/lít (170-180ng%) glucose sẽ bμi tiết ra ngoμi theo n−ớc tiểu (glucose niệu) glucose niệu cμng cao chứng tỏ nồng độ glucose máu cμng cao glucose trong n−ớc tiểu sẽ lμm tăng áp suất thẩm thấu của n−ớc tiểu, giảm tái hấp thụ n−ớc tại ống thận, do vậy một số l−ợng lớn n−ớc tiểu sẽ đ−ợc bμi tiết ra ngoμi. Ng−ời ta tính đ−ợc: cứ 1g glucose sẽ kéo thêm 20-40ml n−ớc tiểu bμi xuất: mất n−ớc sẽ tăng nồng độ Na+, CL- trong máu, khô niêm mạc miệng, tăng chức năng các tuyến n−ớc bọt, lμ nguyên nhân lμm cho bệnh nhân cảm thấy khát.
- Rối loạn chuyển hoá lipid.
Không đủ insulin, tổng hợp mỡ sẽ giảm, ng−ợc lại tăng phân huỷ mỡ, tăng điều động mỡ từ các kho dự trữ, hậu quả sẽ tăng lipid máu. Tăng lipid huyết quá nhiều, lipid sẽ đ−ợc tích trữ lại trong tế bμo gan, đ−a đến tình trạng thâm nhiễm mỡ gan, lμ một tình trạng th−ờng gặp trong bệnh đái tháo đ−ờng.
Trong máu tăng một số l−ợng acid béo không este hoá, các acid nμy thay thế glucose với t− cách lμ những chất cung cấp năng l−ợng.
Trong gan, trong điều kiện glycogen thấp; giảm quá trình biến đổi acetyl - coA vμo vòng Kreb, do vậy sẽ tăng các sản phẩm chuyển hoá mỡ không đ−ợc oxy hoá đầy đủ, tăng thể ceton (acid acetoacetic, acid bêta hydroxybutyric) đ−a đến tình trạng toan hoá, tăng acid cetonic rất đặc tr−ng trong bệnh đái tháo đ−ờng.
- Rối loạn chuyển hoá protid.
Không đủ insulin sẽ ức chế quá trình tổng hợp đạm, tăng phân huỷ đạm. Do quá trình tổng hợp đạm bị ức chế, các trẻ bị bệnh đái tháo đ−ờng không phát triển lớn lên đ−ợc. Trong gan: đạm chuyển thμnh đ−ờng do vậy sẽ đ−a đến loạn đ−ờng protein, nhất lμ thμnh phân globulin. Tăng các sản phẩm trong quá trình phân huỷ đạm: amoniac, urê, các acid amin, các chất nμy đi vμo trong máu lμ nguyên nhân lμm tăng azốt huyết.
Bảng: Tóm tắt đái tháo đ−ờng không rõ nguyên nhân
Đái tháo đ−ờng không rõ nguyên nhân (ldiopatnic diabetes)
• Diễn biến lâm sμng nh− đái tháo đ−ờng typ 1
- Insulin máu hạ th−ờng xuyên (permanent insuilinppenia)
- Có xu h−ớng toan hoa chuyển hoá, tăng acid cetonic (nhiễm toan ceton). - Cần điều trị insulin thay thế, nh−ng có lúc không cần.
• Nh−ng lại không giống đái tháo đ−ờng typ 1:
- Không có bằng chứng về tự miễn dịch trong cơ chế sinh bệnh. - Có yêu tố di truyền mạnh
- Không có liên quan đến HLA
Ngoμi ra, trong cơ chế sinh bệnh đái tháo đ−ờng, ngoμi nguyên nhân do thiếu insulin, các hormon kháng insulin hoặc các chất kháng insulin không phải hormon cũng có vị trí rất quan trọng (xem phần giải phẫu sinh lý tuyến tuỵ).
3.4. Các thể đái tháo đ−ờng và nội dung hoá sinh lâm sàng đ−ợc quan tâm