3 Độ ác tính cao
1.4.2.Một số mAb đặc hiệu CD20 đang đƣợc sử dụng trong điều trị
Năm 1975, Kohler và Milstein tạo ra kháng thể đơn dòng (mAb) đã mở ra thời kì điều trị hƣớng đích đối với ung thƣ [75]. Liệu pháp mAb trở thành chiến lƣợc lớn trong điều trị ung thƣ do khả năng liên kết đặc hiệu và ái lực cao của chúng với các tế bào ung thƣ mới và các tế bào di căn [103], [32]. Kháng thể đơn dòng kháng các u ác tính thông qua các cơ chế gây độc phụ thuộc bổ thể (CDC), cơ chế gây độc tế bào phụ thuộc kháng thể (CDCC), gây chết tế bào theo chƣơng trình (PCD). Cho tới nay có khoảng 28 mAb đƣợc FDA phê chuẩn dùng điều trị ung thƣ [80], [82], [103].
Trong đó, có 5 mAb đặc hiệu kháng nguyên CD20 đƣợc FDA phê chuẩn điều trị ung thƣ máu là Rituximab, Y90- Ibritumomab, 131I-Tositumomab, Ofatumumab và Obinutuzumab. Ngoài ra có một số lƣợng lớn mAb đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng.
Rituximab (rituxan®)
Bản chất là mAb có nguồn gốc từ chuột lai với vùng IgG1 của ngƣời, đƣợc FDA cho phép sử dụng từ năm 1997 trong điều trị NHL tái phát hoặc NHL kháng hóa trị liệu hoặc NHL thể nang.
Cho tới năm 2007 đã có hơn 540.000 bệnh nhân trên toàn cầu đƣợc điều trị bằng rituximab, trong đó hơn 200 bệnh nhân đã hoàn thành điều trị, còn lại các bệnh nhân khác đang tiếp tục điều trị và lên kế hoạch điều trị [103]. Rituximab đƣợc chỉ định điều trị 4 hoặc 8 liều hàng tuần đối với bệnh nhân có phản ứng với rituximab và có kích thƣớc khối u lớn hơn 10 cm. Một nghiên cứu có 166 bệnh nhân tái phát hay NHL thể nang điều trị 4 liều hàng tuần mỗi liều là 375 mg rituximab. Tỷ lệ phản ứng tổng thể (ORR) là 50%, đáp ứng hoàn toàn (CR) 6% và 44% đáp ứng một phần (PR). Thời gian trung bình để khởi đầu của phản ứng là 50 ngày và thời gian đáp ứng trung bình là 11,2 tháng [101]. Nghiên cứu khác, có 17 bệnh nhân tái phát hay NHL thể nang điều trị 8 liều hàng tuần mỗi liều là 375 mg rituximab. Tỷ lệ phản ứng tổng thể (ORR) là 57% (14% CR và 43% PR) thời gian đáp ứng trung bình là 13,4 tháng.
33
Gần đây, rituximab đang đƣợc phối hợp với hóa trị liệu (CHOP, cyclophosphamid, adriamycin, oncovin và prednisone) để nâng cao hiệu quả điều trị NHL ác tính. Theo dõi điều trị 40 bệnh nhân NHL thể nang cho thấy tỉ lệ phản ứng đã tăng đáng kể (55% CR và 40% PR). Sự kết hợp của rituximab với hóa trị liệu có chứa purine nhƣ fludarabine tiếp tục tăng tỷ lệ CR đến 80% [38].
Ngày nay, rituximab đƣợc xem nhƣ là thuốc điều trị đầu tiên đối với bệnh NHL thể nang với chỉ định chuẩn là 4 liều hàng tuần mỗi liều là 375 mg, duy trì thuốc trong 6 tháng tối đa cho đến 2 năm, tỷ lệ phản ứng tổng thể (ORR) là 73% (CR 37%, PR 36%) và kéo dài thời gian sống của bệnh nhân. Tuy nhiên, rituximab có thể gây ra một số tác dụng phụ khi tiêm truyền nhƣ gây ớn lạnh, buồn nôn, mệt mỏi cho bệnh nhân.
90Y-ibritumomab (Zevalin®)
Bản chất là mAb chuột IgG, đƣợc gắn đồng vị phóng xạ 90Y thông qua phức chetat với kim loại tiuxitan nhằm tăng độc tính đối với khối u. FDA đã phê chuẩn dùng trong điều trị từ năm 2002. Zevalin đƣợc chỉ định trong điều trị NHL dạng thấp, NHL thể nang hoặc thậm chí cho bệnh nhân NHL thể nang đã kháng rituximab.
Nghiên cứu thứ nhất, theo dõi 50 bệnh nhân NHL thể nang tái phát và điều trị thất bại với rituximab, điều trị bằng 90Y-Ibritumomab cho thấy tỷ lệ phản ứng tổng thể (ORR) là 74% trong đó 17% bệnh nhân thuyên giảm hoàn toàn. Quan trọng hơn là nghiên cứu thứ hai, ở giai đoạn III theo dõi 143 bệnh nhân tái phát hoặc NHL thể nang cấp thấp [128]. Trong đó, 73 bệnh nhân nhận đƣợc phác đồ điều trị zevalin (bao gồm rituxan) cho thấy tỉ lệ ORR là 80%, so với 56% ORR của 70 bệnh nhân còn lại chỉ đƣợc điều trị bằng rituxan.
Việc điều trị bằng kháng thể kháng CD20 có gắn phóng xạ 90Y đƣợc xem nhƣ liệu pháp điều trị có tỉ lệ đáp ứng cao hơn so với điều trị bằng kháng thể đơn thuần. Tuy nhiên, phác đồ này cần phải xem xét vì có thể gây độc tính đáng kể so với rituximab và liệu bệnh nhân có an toàn khi tiếp xúc lâu dài với phóng xạ?.
131
34
Bản chất là mAb chuột IgGa, đƣợc gắn đồng vị phóng xạ 131I, đƣợc FDA chấp nhận năm 2003. Tƣơng tự nhƣ 90Y-ibritumomab, tositumomab– 131I đƣợc chỉ định điều trị NHL thể nang ở bệnh nhân kháng rituximab [103].
131I-tositumomab thử nghiệm lâm sàng trƣớc 90Y-ibritumomab nên đƣợc theo dõi dài hơn và các thông tin về độc tính của thuốc chính xác hơn zevalin. I131 có tính đào thải biến đổi rất cao ở các bệnh nhân khác nhau nên cần thiết phải tính toán liều lƣợng cho mỗi bệnh nhân, thông thƣờng mỗi bệnh nhân sử dụng liều phóng xạ là 75 cGy. 59 bệnh nhân tái phát và không đáp ứng với rituximab đƣợc điều trị bằng bexxar cho tỉ lệ phản ứng tổng thể (ORR) là 71% theo dõi trong 12 tháng [84]. Một nghiên cứu trƣớc với 125 bệnh nhân tự thân cấy ghép tế bào gốc sau khi điều trị bằng liệu pháp miễn dịch phóng xạ (RIT-radioimmunotherapy) kết hợp với hóa chất liều cao theo dõi trong 5 năm cho thấy tỉ lệ sống cao hơn (76%) so với chỉ điều trị liệu pháp RIT (53%).
Tuy nhiên, liệu pháp điều trị bằng mAb có gắn phóng xạ 131I có những hạn chế nhƣ liều lƣợng 131I vào cơ thể cao hơn 90Y, bệnh nhân khi điều trị phải tránh tiếp xúc với ngƣời khác và cách li cộng đồng 3-4 ngày do chất phóng xạ trong ngƣời phát ra [103].
Ofatumumab (Arzerra®)
Ofatumumab là mAb thế hệ II, kháng thể đơn dòng đƣợc tạo ra từ 1 dòng tế bào chuột, đƣợc thiết kế đoạn IgG1 có nguồn gốc từ ngƣời, nhƣng với vùng Fc không thay đổi. Ofatumumab đƣợc FDA phê chuẩn năm 2009, chỉ định điều trị bệnh ung thƣ lympho không Hodgkin (NHL) thể nang đã kháng rituximab và ung thƣ tế bào lympho mãn tính (CLL) khó điều trị bằng fludarabine và alemtuzumab [96]. Ngoài ra, ofatumumab còn đƣợc dùng điều trị một số bệnh tự miễn nhƣ viêm khớp dạng thấp và đa xơ cứng .
Có một số nghiên cứu cho thấy tính kháng rituximab có thể liên quan đến mức độ biểu hiện CD20 và sự đột biến của CD20 [39], [76], [90]. Điều này có thể giải thích ở các bệnh nhân CLL phản ứng rất thấp với rituximab so với các bệnh nhân NHL thể nang vì mật độ kháng nguyên CD20 biểu hiện ở NHL thể nang xấp
35
xỉ 90.000 phân tử trên một tế bào, trong khi đó ở CLL biểu hiện xấp xỉ 8.000 đến 15.000 phân tử trên một tế bào.
Theo dõi 33 bệnh nhân CLL tái phát sau khi điều trị rituximab, đƣợc điều trị bằng ofatumumab ở các liều (100, 300, 500 mg trong 1 tuần) và (500, 1000 và 2000 mg trong 3 tuần) cho thấy ở liều cao nhất (2000 mg) tỉ lệ phản ứng tổng thể (ORR) là 50%, đặc biệt ở các bệnh nhân thể trạng rất yếu nhƣ 70 tuổi trở lên có tỉ lệ đáp ứng cao [124]. Khi kết hợp điều trị ofatumumab với hóa chất (fludarabine và cyclophosphamide (O-FC)) ở các bệnh nhân trƣớc đây chƣa điều trị CLL cho tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn 50% [126].
Các bệnh nhân ung thƣ lympho không Hodgkin thể nang tái phát sau khi điều trị bằng rituximab kết hợp với hóa chất (R-CHOP) ở giai đoạn ½ đƣợc điều trị bằng ofatumumab, theo dõi điều trị thấy các tế bào lympho B ác tính giảm rất nhanh ở các liều khác nhau và tỉ lệ đáp ứng toàn phần là 43%. Khi kết hợp ofatumumab và hóa chất điều trị ở giai đoạn 2 cho tỉ lệ đáp ứng cao hơn [62].
Ofatumumab là mAb, một phần mAb này có nguồn gốc từ ngƣời, không gắn các chất đồng vị phóng xạ nên đã hạn chế đƣợc một số tác dụng phụ, đƣợc sử dụng cho các bệnh nhân NHL và CLL tái phát, khó điều trị bằng rituximab hay rituximab kết hợp với liệu pháp hóa chất (R-CHOP) [96]. Tuy nhiên, liệu pháp điều trị bằng ofatumumab vẫn cần phải tiếp tục theo dõi ở giai đoạn 3 và ở các bệnh nhân sau khi cấy ghép tế bào gốc cũng nhƣ việc tìm ra các kháng thể đơn dòng kháng CD20 có hoạt tính cao hơn và ít tác dụng phụ là rất cần thiết.
Obinutuzumab (GA101)
Obinutuzumab là mAb thế hệ III, IgG1 có nguồn gốc từ ngƣời, kháng thể này gắn với vùng ngoại bào của phân tử CD20 trên tế bào lympho B ác tính ở ngƣời. Carbohydrate trên Fc của kháng thể đƣợc làm giàu bằng các chia cắt glycosyl hóa góp phần tăng ái lực liên kết với thụ thể FcgammaRIII ở ngƣời, dẫn đến tăng cƣờng khả năng gây độc tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC) và chết theo chƣơng trình của tế bào (apoptosis) [78].
36
Obinutuzumab đƣợc dùng điều trị bệnh ung thƣ tế bào lympho mạn tính (CLL) có biểu hiện CD20 (+) và sử dụng cho bệnh nhân NHL tái phát hoặc thất bại sau khi điều trị rituximab. Ngoài ra, Obinutuzumab đã đƣợc chứng minh sự an toàn và hiệu quả trong điều trị bệnh NHL có CD20 (+). Những tác động tiềm năng của Obinutuzumab kháng CD20 (+) trong điều trị CLL và NHL đã cho thấy các kết quả ấn tƣợng thu đƣợc sau sự ra đời của rituximab hơn một thập kỷ trƣớc [97].
Tuy nhiên, ở Việt Nam chủ yếu là các nghiên cứu về hiệu quả sử dụng mAb kháng CD20 rituximab trong điều trị bệnh NHL nhƣ:
Lê Thị Khánh Tâm và cộng sự đã nhận xét hiệu quả bƣớc đầu của rituximab kết hợp hóa trị liệu điều trị u lympho ác tính không hodgkin CD20 (+) tại bệnh viện Hữu Nghị, Hà Nội cho thấy: Rituximab kết hợp với hóa trị làm tăng khả năng đáp ứng với điều trị và kéo dài thời gian sống [10].
Nguyễn Thị Lan Hƣơng nghiên cứu hiệu quả bƣớc đầu điều trị ung thƣ lympho không Hodgkin bằng phác đồ R-CHOP (rituximab kết hợp hóa trị liệu) tại bệnh viện Bạch Mai cho thấy tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn là trên 60 % [6]. Theo nghiên cứu của Trần Quốc Hùng và cộng sự tại bệnh viện 198 cho thấy kết quả điều trị bệnh NHL bằng phác đồ R-CHOP và CHOP có tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn là 52%, đáp ứng bán phần 20% và không đáp ứng chiếm 28% [5].