3 Độ ác tính cao
1.3.6.Tình hình nghiên cứu và sản xuất mAb đặc hiệu CD trên thế giớ
Hơn 20 năm qua, điều trị ung thƣ bằng kháng thể đơn dòng là một trong những phƣơng pháp điều trị thành công nhất đối với các tế bào ung thƣ máu và các khối u ác tính [110].
Các mAb hoạt động theo cơ chế: đầu tiên các mAb phát hiện và tiếp cận tế bào đích (tế bào ung thƣ) thông qua kháng nguyên đặc hiệu trên bề mặt tế bào (unique surface antigen USA) [122]. Tiếp đến, mAb tiêu diệt tế bào đích thông qua các cơ chế:
- Gián tiếp thông qua cơ chế miễn dịch:
+ Gây độc tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC) + Gây độc tế bào phụ thuộc bổ thể (CDC) - Trực tiếp:
+ Loại bỏ kháng nguyên đặc hiệu trên bề mặt tế bào ung thƣ
+ Trung hòa ảnh hƣởng của yếu tố phát triển, dẫn đến quá trình chết theo chƣơng trình (apoptosis) của tế bào.
- Trung hòa các chất đệm đóng vai trò quan trọng trong việc nuôi dƣỡng và di căn của các khối u [13], [103].
Ngoài ra, để nâng cao hiệu quả điều trị ngƣời ta thƣờng gắn vào mAb: + Đồng vị phóng xạ nhƣ: 125I, 131I, 186Re, 188Re, 90Y.
28
+ Thuốc chống ung thƣ: methotrexat, adriamycin. Ngoài ra, những enzyme có vai trò trong chuyển hóa tiền thuốc thành thuốc cũng gắn đƣợc vào mAb [122].
Những mAb loại này đƣợc gọi là những kháng thể mang thuốc, viết tắt là ADC. ADC đóng vai trò nhƣ một chất mang – viên đạn thần kì để đƣa “thuốc” tới đích tác dụng (các khối u) [80].
Sau khi mAb thế hệ thứ nhất đƣợc tạo ra bởi Kohler và Milstein, kháng thể tái tổ hợp đã phát triển nhanh chóng và đƣợc ứng dụng trong điều trị. Hơn nữa, các kháng thể còn là thuốc thử thăm dò quan trọng trong nghiên cứu và chẩn đoán bệnh. Hiện nay, các nhà khoa học nghiên cứu vùng Fv (vùng biến đổi của chuỗi nặng - VH
và chuỗi nhẹ - VL) và vùng cố định Fc của mAb có nguồn gốc từ chuột có thể thay thế bằng các phân tử amino acid có nguồn gốc từ ngƣời. Với công nghệ kháng thể này đã dẫn đến nhiều kháng thể đƣợc đƣa vào ứng dụng thành công [14]. Pexelizumab là scFv tái tổ hợp đầu tiên đƣợc đƣa vào điều trị viêm khi phẫu thuật tim mở [54]. scFv và một số biến thể khác của mAb đã đƣợc sử dụng để điều trị bệnh ung thƣ [29], [123] và AIDS [85].
CD là chỉ thị phân tử chủ yếu xuất hiện trên bề mặt các tế bào ung thƣ máu. Hiện nay có một số mAb đặc hiệu 4 loại CD đã đƣợc FDA phê chuẩn dùng trong điều trị: CD20: có 5 kháng thể (Rituximab – IgG1 có nguồn gốc từ ngƣời, Y90- Ibritumomab – IgG1 có nguồn gốc từ chuột, 131I-Tositumomab – IgG2 có nguồn gốc từ chuột, Ofatumumab – mAb thế hệ II với IgG1 có nguồn gốc từ ngƣời và Obinutuzumab - mAb thế hệ III, IgG1 có nguồn gốc từ ngƣời) điều trị bệnh ung thƣ lympho không Hodgkin; CD30: Brentuximab vedotin – IgG1 có nguồn gốc từ chuột, điều trị bệnh nhân tái phát u lympho Hodgkin; CD33: Gemtuzumab – IgG4 vùng Fc có nguồn gốc từ ngƣời, điều trị ung thƣ dòng tủy cấp; CD52:
Alemtuzumab - IgG4 vùng Fc có nguồn gốc từ ngƣời, điều trị tế bào lympho mạn tính [110]. Và CD3 đƣợc liên minh Châu Âu phê chuẩn dùng ở bệnh nhân bƣớu cổ ác tính [65]. Ngoài ra, một số kháng thể khác đặc hiệu CD vẫn đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng nhƣ CD40, CD28, CD80, CD86, CD137 [110].