27
dịch mạnh và có khả năng dung nạp tốt. Chủng đƣợc dùng để sản xuất vắc xin là chủng đột biến từ S. Typhi Ty2 – CVD 908 (Ty2 aroC aroD). Khi loại bỏ gen aro
sẽ dẫn đến sinh trƣởng dinh dƣỡng thụ động đối với amino acid thơm cũng nhƣ acid p-aminobenzoicvà 2,3-dihydroxybenzoate.
Vắc xin dự tuyển Ty800 là một dẫn xuất của S. Typhi Ty2, đƣợc loại bỏ đơn vị điều hòa phoP-phoQ. Vắc xin dung nạp tốt và sinh miễn dịch tạo kháng thể IgG và kháng thể IgA kháng kháng nguyên O.
Vắc xin dự tuyển CVD 908-htrA và Ty800 tạo đáp ứng kháng thể H và kháng thể O, cho đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào. Ngoài ra, còn có những vắc xin sống giảm độc lực dự tuyển khác nhƣ CVD 909, CVD 906, CVD 908-htrA
và M01ZH09 [48,63,82].
1.5.2.3. Vắc xin Thƣơng hàn Vi PS
Năm 1984, Dr. Robbins và Robbins – Viện Y tế Quốc gia Mỹ đã nghiên cứu cải tiến và phát triển vắc xin Thƣơng hàn Vi PS, vắc xin đã đƣợc cấp giấy phép sử dụng lần đầu tiên ở Mỹ vào năm 1994.Sau đó, Viện Y tế Quốc gia – Mỹ hợp tác và chuyển giao kỹ thuật cho Pasteur Merieux Connaught (bây giờ là Sanofi Aventis – Pháp) để phát triển sản xuất. Năm 1994, vắc xin thƣơng hàn Vi PS (Typhim Vi) do Sanofi Aventis – Pháp sản xuất đƣợc cấp giấy phép lƣu hành [50,59,93].
Thành phần vắc xin Thƣơng hàn Vi PS:
- Kháng nguyên Vi PS tinh khiết 0,025 mg - Phenol 1,25 mg - Dung dịch đệm đẳng trƣơng 0,5 ml
Vắc xin Thƣơng hàn Vi PS đƣợc sản xuất từ chủng S. Typhi Ty2, với một liều đơn duy nhất chứa 25 µg kháng nguyên Vi PS, đƣợc tiêm dƣới da hoặc bắp thịt. Vắc xin ổn định ở 37oC trong 6 tháng, khoảng 2 năm ở 22oC và vắc xin đƣợc bảo quản ở 2 – 8oC. Vắc xin dung nạp tốt và cho hiệu quả bảo vệ trong 3 năm ở ngƣời từ 2 tuổi trở lên. Vắc xin tạo đáp ứng kháng thể trong huyết thanh là IgG cho
28
khoảng 85 đến 90% ở ngƣời lớn và trẻ em trên 2 tuổi. Vắc xin này không tạo kháng thể kháng kháng nguyên O. Vắc xin an toàn, không có phản ứng phụ nghiêm trọng và chỉ ở mức tối thiểu khi tiêm cho trên 110.00 trẻ em ở Nam Phi, khoảng 130.000 đối tƣợng lứa tuổi 3 – 50 ở Trung Quốc và gần 195.000 ngƣời ở khu vực châu Á. Liều nhắc lại không cho hiệu giá kháng thể cao do thiếu đáp ứng miễn dịch phụ thuộc tế bào T và không có tạo trí nhớ miễn dịch.Đáp ứng của vắc xin Thƣơng hàn Vi PS phụ thuộc vào việc điều chế kháng nguyên ViPS [30,33,59,72,78,].
Vắc xin Thƣơng hàn Vi PS cho bảo vệ từ 55 đến 75% ở vùng dịch lƣu hành và hiệu quả bảo vệ 60 – 70% kéo dài ít nhất 3 năm. Vắc xin đƣợc thực địa ở Nam Phi ở lứa tuổi 5 đến 16 và cho hiệu quả bảo vệ 64% sau 21 tháng, giảm xuống 55% trong 3 năm tiếp theo và 58% sau 10 năm tiêm vắc xin. Ở Nêpal, sau khi tiêm vắc xin cho hiệu quả bảo vệ 72% ở lứa tuổi 5 – 44 trên 17 tháng. Ở Trung Quốc, tiêm vắc xin cho lứa tuổi 3 – 19 tuổi có hiệu quả bảo vệ 69% (Bảng 1.3) [28,32,44, 48,50, 57].
Bảng 1.3. Hiệu quả bảo vệ của vắc xin Thƣơng hàn Vi PS [32,50] Địa điểm Lứa tuổi Theo dõi (năm) Liều Hiệu quả bảo vệ (95%)
Nepal 5 – 44 1 – 5 Đơn 72% (41 – 87)
Nam Phi 5 – 16 3 Đơn 64% (30 – 71)
Trung Quốc 3 – 19 1 – 5 Đơn 69% (28 – 87)
Vắc xin Thƣơng hàn Vi PS đƣợc tiêm nhắc lại sau 3 năm cho những ngƣời ở những vùng nguy cơ đối với bệnh và ngƣời đi du lịch. Kháng thể Vi kéo dài 3 năm và không có sự khác biệt về hiệu quả bảo vệ giữa năm thứ nhất, năm thứ hai hoặc năm thứ ba. Vắc xin này có thể đƣợc tiêm cùng với vắc xin khác mà không ảnh hƣởng đến tính sinh miễn dịch và tính dung nạp nhƣ vắc xin sốt vàng da, vắc xin viêm gan, vắc xin não mô cầu, vắc xin uốn ván hoặc vắc xin dại [49,58]. Với một mũi tiêm ở lứa tuổi nguy cơ cho đáp ứng miễn dịch tốt và có phản ứng phụ không
29
đáng kể. Vắc xin ổn định, dễ tiêu chuẩn hóa bằng phƣơng pháp hóa lý khi sản xuất [78].
Vắc xin Thƣơng hàn Vi PS và vắc xin Thƣơng hàn sống giảm độc lực Ty21a đang đƣợc sử dụng. Gần đây, TCYTTG khuyến cáo sử dụng vắc xin Thƣơng hàn thế hệ mới ở những vùng có nguy cơ vẫn còn dịch lƣu hành [32,44].
1.6. Sản xuất vắc xin Thƣơng hàn Vi PS
1.6.1. Sản xuất vắc xin Thƣơng hàn Vi PS trên thế giới
Từ năm 1934, Arthur Felix và R. M. Pitt cho rằng kháng nguyên Vi PS là một yếu tố độc và là chất sinh miễn dịch [46]. Năm 1941, theo Felix kháng nguyên Vi PS có vai trò quan trọng và chỉ những chủng giàu kháng nguyên Vi PS mới đƣợc dùng làm vắc xin. Kháng nguyên này không bị hủy bởi cồn 75% và khi xử lý bằng nhiệt thì làm hỏng kháng nguyên Vi PS [46,82].
Phải dựa vào tính chất hóa học và sinh học của kháng nguyên Vi PS để tinh chế. Các chuỗi PS liên kết với nhau bằng liên kết ester và việc xử lý bằng acid loãng và kiềm làm khử trùng hợp Vi PS do thủy phân liên kết ester và gắn liền với sự acetyl hóa. Trong quá trình tinh chế, kích thƣớc phân tử trung bình của PS bị giảm, hàm lƣợng O-acetyl bị giảm hoặc bị loại bỏ bởi kiềm loãng hoặc acid loãng. Những nghiên cứu về hoạt tính sinh học của trọng lƣợng phân tử hoặc nhóm O-acetyl có khó khăn do những đặc tính độc lập của chúng nên việc tìm ra giải pháp điều chế kháng nguyên Vi PS đặc hiệu là cần thiết [45,65].
1.6.1.1. Điều chế kháng nguyên Vi PS trong điều kiện làm biến tính
Có hai phƣơng pháp tinh chế: