-LACTAMASE PHỔ RỘNG (EXTENDED SPECTRUM -LACTAMASE: ESBL)
5.1. Sơ lược lịch sử phát hiện các men -lactamase và ESBL:
Hiện tượng vi khuẩn đề kháng với kháng sinh nhóm -lactam được biết đến từ rất lâu. Men -lactamase được phát hiện từ Escherichia coli trước khi
penicillin, kháng sinh -lactam đầu tiên, được đưa vào sử dụng trên lâm sàng. Sau đó, các nhà khoa học nhận thấy còn có rất nhiều chủng trực khuẩn Gram (-
) khác sinh men
-lactamase ngoài Escherichia coli.
Thật vậy, khoảng đầu những năm 1960, lần đầu tiên trong lịch sử, các nhà khoa học đã phát hiện men TEM-1, là men -lactamase truyền qua plasmid. Sở dĩ men này có tên như thế vì đã được phân lập ở bệnh nhân tên là Temoniera – một người Hy Lạp – bị nhiễm khuẩn huyết do Escherichia coli, và người ta đã lấy 3 chữ đầu từ tên của bệnh nhân để đặt cho tên của men [40]. TEM-1 sau đó được truyền cực nhanh đến các chủng vi khuẩn Gram (-) khác qua trung gian plasmid. Và chỉ sau vài năm, TEM-1 lan rộng khắp nơi trên thế giới. Hiện nay có thể tìm được TEM-1 từ nhiều chủng vi khuẩn khác nhau như
Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae và cả Neisseria gonorrhoeae. Một thời gian ngắn sau đó, một loại men -lactamase
khác đã được tìm thấy từ hai vi khuẩn Klebsiella pneumoniae và Escherichia coli: đó là SHV-1 (SHV – sulphydryl variable)
Hơn hai mươi năm sau, rất nhiều kháng sinh -lactam ra đời, và song song là sự gia tăng của các men -lactamase. Với mỗi nhóm kháng sinh mới, lại có một loại men -lactamase mới ly giải tương ứng.
Từ những năm 1960, Oxyimino-Cephalosporin thuộc nhóm kháng sinh thế hệ mới được đưa vào sử dụng rộng rãi trong điều trị các trường hợp nhiễm
khuẩn nặng do vi khuẩn Gram (-). Tình trạng vi khuẩn đề kháng với các kháng sinh này từ đó ngày càng gia tăng. Vào năm 1983, men SHV-2 đã được phát hiện từ chủng Klebsiella ozaenae ở Đức. Sự hiện diện của men này ở các vi
khuẩn gây nên sự đề kháng mạnh, đặc biệt đối với các oxyimino- cephalosporin tạo nên khái niệm mới -lactamase phổ rộng (ESBL) [64]. Từ đó đến nay rất nhiều -lactamase đã được xác định. Đến cuối năm 2009, số -lactamase đã vượt quá 890, chủ yếu là các ESBL, Amp C, Carbapenemase và metallo- -lactamase.
* ESBL: Ngày nay người ta đã khám phá hơn 300 týp vi khuẩn ESBL, trong đó các týp chủ yếu là TEM, SHV, CTX-M và VEB. Các gen đa kháng thuốc này được truyền chủ yếu qua các yếu tố di truyền plasmid, transposons và intergrons. Các gen này còn có thể truyền ngay giữa các họ vi khuẩn Gram (-) dẫn đến sự lan truyền nhanh chóng đặc tính đề kháng kháng sinh. [43]
* AmpC – -lactamase: Có khả năng ly giải các Cephalosporin phổ hẹp, phổ rộng, Cephamycin và kháng các chất ức chế -lactamase như Clavulanat, Sulbactam, Tazobactam. Những AmpC – -lactamase qua trung gian plasmid được phát hiện ở Klebsiella spp., Salmonella spp., C. freundii, E. aerogenes, P. mirabilis và E. coli thuộc các họ: CMY, FOX và DHA. Các dữ
liệu về AmpC không đầy đủ nhưng có lẽ không phổ biến bằng ESBL. Tuy nhiên, việc phát hiện AmpC có ý nghĩa quan trọng về mặt lâm sàng vì các vi khuẩn mang AmpC và ESBL sẽ không phát hiện được với các thử nghiệm phát hiện ESBL hiện nay,
* Carbapenemase: Gồm các enzym có khả năng ly giải
Carbapenemase và các -lactam ở các mức độ khác nhau. Việc phát hiện các vi khuẩn mang enzym này rất quan trọng vì chúng kháng gần như toàn bộ kháng sinh và quan trọng hơn, chúng có thể truyền gen kháng này sang các vi khuẩn khác một cách dễ dàng. Các Carbapenemase thuộc lớp A, B và D theo phân loại Ambler. Lớp A bị ức chế bởi Clavulanat và kháng Penicillin, Cephalosporin nhiều hơn là Carbapenem, gồm các enzym KPC, IMI, SME, NMC-A và GES. Hầu hết được tạo ra ở vi khuẩn đường ruột và gần đây là P. aeruginosa. Lớp B là các MBL ly giải Carbapenemở mức độ khác nhau và đều
bị ức chế bởi EDTA. Nhóm này gồm các enzym IMP, VIM, GIM, SIM và SIM- 1. IMP đầu tiên được tìm thấy ở P. aeruginosa tại Nhật Bản năm 1988, gen mã hóa IMP nằm trên plasmid có thể truyền dễ dàng sang các chủng P. aeruginosa, Acinetobacter baumanii, Enterobacteriaceae,… chủ yếu từ các quốc
gia châu Á như Nhật Bản, Hàn Quốc, Trung Quốc, Singapore, Malaysia.... Lớp D ly giải Carbapenem yếu và ít bị ức chế bởi Clavulanat. Chúng thuộc họ OXA và hầu hết được tìm thấy ở Acinetobacter spp.
* New Delhi metallo– -lactamase (NDM–1): NDM-1 là týp metallo
-lactamase mới, được phát hiện lần đầu tiên năm 2009 ở một bệnh nhân Thụy Điển gốc Ấn Độ, bị nhiễm trùng tiểu do K. pneumoniae kháng Carbapenem và kháng tất cả các kháng sinh, ngoại trừ Colistin. Tháng 8 năm 2010 các nhà khoa học người Anh báo cáo đã phát hiện 180 trường hợp nhiễm vi khuẩn mang NDM-1, gồm 37 trường hợp ở Anh và 143 trường hợp ở Pakistan và Ấn Độ, chứng tỏ vi khuẩn đã lan rộng. Các vi khuẩn đã được xác định chủ yếu là trực khuẩn đường ruột: K. pneumoniae, E. coli, E. cloacae, Proteus spp., Citrobacter freundii, K. oxytoca, M. morganii và Providencia spp. Đến nay, vi
khuẩn mang NDM-1 đã được phát hiện ở Mỹ, Canada, Bỉ, Pháp, Đức, Nhật, châu Phi và Úc. Gen mã hóa NDM-1 nằm trên nhiều plasmid khác nhau và có thể nhảy dễ dàng từ vi khuẩn này sang vi khuẩn khác. Vì vậy, các nhà khoa học đang lo lắng về sự lan rộng khắp thế giới của những vi khuẩn mang NDM- 1.
5.2. Tình hình nhiễm vi khuẩn sinh ESBL:
* Trên thế giới: Đến nay, ESBL là một vấn đề được quan tâm trên toàn
thế giới. Hiện tượng ESBL bắt đầu xuất hiện ở Tây Âu, nơi các kháng sinh - lactama phổ rộng được sử dụng đầu tiên trên lâm sàng. Tuy nhiên, sau đó không lâu, ESBL đã được phát hiện ở Mỹ và châu Á. Tần suất vi khuẩn sinh ESBL thay đổi tùy theo quốc gia, viện nghiên cứu.
Ở Mỹ, tỷ lệ vi khuẩn đường ruột sinh ESBL thay đổi từ 0 đến 25%, tùy theo từng viện nghiên cứu, với tỷ lệ quốc gia chung là khoảng 3% (theo ban giám sát quốc gia về bệnh nhiễm khuẩn bệnh viện NNIS của C.D.C, http://www.cdc.gov/ncidod/hip/SURVEILL/NNIS.HTM). Một vài bệnh viện không có đủ phương tiện để thực hiện các phương pháp phát hiện ESBL hằng ngày. Một nghiên cứu tại bang Texas trong 2 năm 2000 – 2001 cho thấy tỷ lệ vi khuẩn sinh ESBL trong năm 2000 là 0,6% đã tăng lên 1,8% trong năm 2001 [36]. Tại Nam Mỹ, một nghiên cứu trên 427 chủng vi khuẩn đường ruột tại Argentina, cho biết tỷ lệ sinh ESBL là 9%. [78]
Ở châu Âu, tỷ lệ vi khuẩn đường ruột sinh ESBL cũng thay đổi theo từng quốc gia. Tại Hà Lan, một nghiên cứu trên 11 phòng thí nghiệm vào năm 1999 cho thấy < 1% E. coli và K. pneumoniae sinh ESBL [35]. Theo nghiên cứu năm 2002 trên 40 bệnh viện tại Tây Ban Nha, tỷ lệ E. coli sinh ESBL là 0–2,4%, K.
pneumoniae là 0–16,7%. Nghiên cứu trên 3063 chủng vi khuẩn đường ruột
(năm 2002) tại Pháp, tỷ lệ sinh ESBL là 2,62%, trên 8015 chủng tại Italy (từ 10 phòng xét nghiệm) có tỷ lệ sinh ESBL là 6,3%. [33]
Trong một nghiên cứu cắt ngang tại 196 viện nghiên cứu ở Nhật năm 2000, chỉ thấy có < 0,1% E. coli và 0,3% K. pneumoniae sinh ESBL [64]. Ở (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
những nơi khác tại châu Á (1998), tỷ lệ E. coli và K. pneumoniae thay đổi, từ
4,8% ở Hàn Quốc đến 8,5% ở Đài Loan và trên 12% ở Hong Kong. Tại Ả rập Xêut, nghiên cứu trên 3231 vi khuẩn Gram (-), cho thấy tỷ lệ sinh ESBL là 4,8%, [ 62] tại Ấn Độ là 26,6% [42]. Theo tài liệu năm 2001 của Bộ Y tế Malaysia. Viện Y học Malaysia, tần suất vi khuẩn sinh ESBL ở một số nước trong vùng châu Á – Thái Bình Dương như sau:
Quốc gia Klebsiella spp. E. coli
Nhật Bản 5,0% 8,1%
Đài Loan 21,7% 16,7%
Philippines 31,3% 13,3%
Malaysia / Singapore 38,0% 5,6%
Indonesia 33,3% 23,0%
* Ở Việt Nam: Năm 1999, các tác giả Nguyễn Việt Lan, Võ Thị Chi
Mai và Trần Thị Thanh Nga đã khảo sát 1228 mẫu vi khuẩn đường ruột tại bệnh viện Chợ Rẫy, kết quả có 4,3% E. coli và 4,7% K. pneumoniae sinh
ESBL. Nghiên cứu cũng kết luận có sự gia tăng tỷ lệ các chủng E. coli sinh
ESBL so với trước đó. Các tác giả cũng đã đánh giá mức độ đề kháng Gentamycin, Cotrimoxazol, Chloramphenicol, Pefloxacin, Ciprofloxacin của các chủng sinh ESBL. [7]
Năm 2000, tác giả Trần Nguyễn Vân Anh nghiên cứu týp gen kháng Cephalosporin phổ rộng trên 36 chủng K. pneumoniae kháng thuốc. Kết quả có 82,1% chủng K. pneumoniae kháng -lactam sinh men ESBL. [1]
Từ năm 2000 đến 2001, một nghiên cứu hợp tác giữa viện Pasteur Paris và viện Pasteur Tp. HCM đã khảo sát sự phân bố vi khuẩn sinh men ESBL tại 7 bệnh viện ở Tp. HCM (Nguyễn Tri Phương, Nguyễn Trãi, 115 Hùng Vương, Từ Dũ, Trung tâm Cấp cứu Sài Gòn và Bình Dân). Các tác giả đã nghiên cứu
sự nhạy cảm của
1309 chủng vi khuẩn (gồm 730 chủng E. coli, 438 chủng K. pneumoniae, 141
chủng
P. mirabilis) với Ceftazidime, Cefotaxime, Ceftriaxone, Cefoperazone,
đôi. Kết quả có 55 chủng (32 E. coli, 13 K. pneumoniae và 10 P. mirabilis) sinh ESBL, chiếm tỷ lệ 7,5%. Các tác giả cũng dùng phương pháp sinh học phân tử để xác định cấu trúc gen của các ESBL phát hiện được, kết quả cho thấy:
VEB–1 có 25%, CTX–M (25,5%),
SHV (38,1%) và TEM (76,3%) xuất hiện đơn độc hoặc kết hợp. Giải trình tự gen các mẫu K. pneumoniae phát hiện được blaVEB–1, blaCTX–M–14, blaCTX–M–17,
blaSHV–2 và blaTEM–1. [86]
Từ năm 2002 đến 2004, tác giả Nguyễn Thị Yến Xuân và cộng sự đã nghiên cứu 139 chủng vi khuẩn Gram (-) tại bệnh viện Bệnh nhiệt đới và phát hiện 58 vi khuẩn sinh ESBL (tỷ lệ 41%).
Năm 2005, tác giả Hoàng Kim Tuyến và cộng sự cũng đã khảo sát vi khuẩn sinh men ESBL tại bệnh viện Thống Nhất, kết quả cho thấy tỷ lệ vi khuẩn sinh men ESBL là 17,8%. Tỷ lệ sinh men ESBL của K. pneumoniae là
18%, của E. coli là 17,7%. [23]
Từ tháng 7/2005 đến tháng 3/2006, tác giả Trần Thị Lan Phương và cộng sự đã khảo sát sự đề kháng kháng sinh tại bệnh viện Việt Đức. Kết quả cho thấy tỷ lệ sinh ESBL ở E. coli là 34,2% và ở K. pneumoniae là 39,3%.
Tại miền Trung, Nguyễn Thị Ngọc Huệ và cộng sự (năm 2004) đã nghiên cứu thấy tỷ lệ vi khuẩn đường ruột sinh ESBL tại bệnh viện Đa khoa Bình Định là 22%.