IV. Khái quát nội dung chương trình môn học
5. Tài liệu học tập
7.1.3. Các giai đoạn của quá trình đáp ứng miễn dịch đặc hiệu
Đây là một quá trình rất phức tạp nhưng tuân theo một quy luật chặt chẽ. Kết quả tốt hay xấu, mạnh hay yếu, nhanh chóng hay bền vững đều phụ thuộc rất lớn đến kháng nguyên kích thích, đến các yếu tố đề kháng của cơ thể và điều kiện ngoại cảnh…
Quá trình này có thể chia làm 4 giai đoạn:
a. Giai đoạn 1
Là giai đoạn phát sinh, phát triển và thuần thục của các tế bào có thẩm quyền miễn dịch. Trong giai đoạn này, đồng thời với sự hoàn thiện của các cơ quan có thẩm quyền miễn dịch, các tế bào nguồn từ tủy xương được sinh ra sẽ phát triển thành nguyên bào máu, nguyên đại thực bào và nguyên bào lympho.
Nguyên bào lympho di tản xuống tuyến ức và túi Fabricius hoặc các cơ quan tương đương. ởtuyến ức chúng được huấn luyện và trưởng thành gọi là các tế bào lympho phụ thuộc tuyến ức hay lympho T. Các lympho T sẽ có sự xuất hiện các dấu ấn màng (kháng nguyên bề mặt) khác nhau và tiếp thu sự huấn luyện miễn dịch gồm có khả năng nhận biết kháng nguyên và khả năng phân biệt kháng nguyên của mình (MHC) với kháng nguyên lạ.
Cuối thời kỳ chỉ còn lại 5% số tế bào lympho tồn tại gồm hai loại: - Lympho T có dấu ấn TCD8
- Lympho T có dấu ấn TCD4
Chúng tiếp tục trưởng thành ở ngoài khu vực tuyến ức (máu và các cơ quan lympho ngoại vi) và sẵn sàng tiếp nhận kháng nguyên để trở thành các lympho T mẫn cảm.
ở túi Fabricius và các cơ quan tương đương, các tế bào tiền lympho được huấn luyện thành tế bào B gốc, rồi thành tiền B sau đó chuyển sang dòng lympho B chín. Trong quá trình đó trên bề mặt tế bào B cũng xuất hiện các dấu ấn màng như:
- Tiền B có CD10, CD19, CD20, MHC lớp II
- B chín có CD19, CD20, IgM, B chín rời túi Fabricius hoặc các cơ quan tương đương vào tuần hoàn máu và sẵn sàng tiếp xúc với kháng nguyên.
Các nguyên bào máu sẽ phân triển thành tế bào máu còn các nguyên đại thực bào sẽ phát triển thành tế bào đại thực bào trưởng thành và sẵn sàng thực bào kháng nguyên, phân tích kháng nguyên và giới thiệu siêu kháng nguyên để mở đầu cho quá trình đáp ứng miễn dịch đặc hiệu.
b.Giai đoạn 2: Giai đoạn nhận diện kháng nguyên
Khi kháng nguyên xuất hiện trong cơ thể, sẽ gặp từ phía cơ thể sức đề kháng gọi là đáp ứng miễn dịch tự nhiên (miễn dịch không đặc hiệu). Trong phản ứng bảo vệ này đại thực bào đóng một vai trò đặc biệt quan trọng. Kháng nguyên kích thích đại thực bào làm nhiệm vụ thực bào và giáng hóa một kháng nguyên có cấu trúc phức tạp thành những peptit nhỏ có chứa nhóm quy định kháng nguyên rồi giới thiệu lên bề mặt để các tế bào có thẩm quyền miễn dịch có thể nhận biết được.
Hình 7.1. Quá trình tiêu hóa nội bào để trình diện kháng nguyên
Những tế bào có khả năng giới thiệu kháng nguyên với các tế bào có thẩm quyền miễn dịch được gọi là các tế bào trình diện kháng nguyên (APC - Antigen Presenting Cell) (xem chương 4).
Có 2 loại tế bào APC:
. Tế bào trình diện kháng nguyên có MHC lớp II:được thấy nhiều là tế bào lympho
B, các tế bào Monocyte, đại thực bào, tế bào langerhans ở da, tế bào tua trong hạch và tuyến ức, tế bào nội mạc mạch máu và tế bào biểu mô ruột non…
Hình 7.2. Nhận diện kháng nguyên nhờ phân tử protein lớp II
Protein ngoại bào Tế bào T TCR CD4 Tế bào APC peptit MHC lớp II Mảnh peptit MHC lớp II
Như thế các kháng nguyên ngoại lai xâm nhập bằng bất cứ con đường nào cũng đều được tiếp xúc với các tế bào APC.
Hầu hết các kháng nguyên xâm nhập từ ngoài vào (kháng nguyên của vi sinh vật, protein…) đó là các kháng nguyên phụ thuộc tuyến ức. Những kháng nguyên này có phân tử lượng lớn, nó không thể được nhận diện bởi các tế bào có thẩm quyền miễn dịch của cơ thể. Thông qua các tế bào trình diện kháng nguyên (quá trình thực bào). Các kháng nguyên này được giáng hóa thành các peptit có khoảng 10 axit amin đó là các Epitop, khi đó chúng sẽ kết hợp với các phân tử MHC lớp II của tế bào trình diện kháng nguyên rồi được đưa lên bề mặt tế bào để giới thiệu với các tế bào có thẩm quyền miễn dịch, khi đó các tế bào lympho T sẽ tiếp xúc, nhờ có TCR, lympho T sẽ gắn chặt vào phần siêu kháng nguyên, kết hợp này còn có sự hỗ trợ của các phân tử bám dính trên bề mặt tế bào lympho T và các tế bào APC. Tín hiệu kháng nguyên được chuyển vào trong và hoạt hóa tế bào T cũng như tế bào APC, như thế kháng nguyên đã được nhận diện.
* Tế bào lympho B: Lympho B đóng vai trò chủ chốt trong đáp ứng miễn dịch kiểu dịch thể. Tế bào này có cả hai phân tử MHC lớp I, MHC lớp II và receptor với kháng nguyên, cụ thể là các Ig màng (SIgM và SIgD) mà ngày nay được gọi là BCR (B cell receptor).
Khi các kháng nguyên (protein) xâm nhập, B không có khả năng nuốt các kháng nguyên có cấu trúc lớn nhưng nhờ có BCR mà có khả năng tiếp nhận các kháng nguyên nhỏ hòa tan và đặc hiệu với BCR ấy. Sau khi kết hợp thì cả phức hợp kháng nguyên + BCR được thu vào bên trong nội bào và ở đó kháng nguyên sẽ được xử lý như trong các đại thực bào hoặc tế bào tua.
Dựa vào tính đa dạng của BCR, người ta ước tính có khoảng 107dòng clon tế bào; tính đa dạng này đáp ứng được nhu cầu nhận biết nhiều kháng nguyên và nhiều Epitop khác nhau trên cùng một kháng nguyên. Lúc này, Lympho B như là một APC để trình diện kháng nguyên cho tế bào lympho T qua MHC lớp II của mình và TCR, như thế kháng nguyên đã được nhận biết.
Với các kháng nguyên không phụ thuộc vào tuyến ức được lympho B nhận diện và hoạt hóa trực tiếp tế bào lympho B.
Hình 7.4. Thụ thể của tế bào Lympho B và T dành cho kháng nguyên
Hình 7.5. Chọn lọc dòng tế bào B trong sản xuất kháng thể
. Tế bào trình diện kháng nguyên có phân tử MHC lớp I
Đó là phần lớn các tế bào có nhân gồm tế bào lympho B, T, các bạch cầu đa nhân, tiểu cầu, tế bào của phần lớn các cơ quan. MHC lớp I có rất ít trong tế bào gan và không có trong các tế bào không nhân (hồng cầu động vật có vú).
Đối với các kháng nguyên nội sinh là sản phẩm thoái hóa của các tế bào trong cơ thể hay sản phẩm của các vi sinh vật sống bên trong tế bào chủ (virus), chúng sẽ được đưa đến mạng lưới nội nguyên sinh của tế bào, peptit kháng nguyên này sẽ kết hợp với các phân tử MHC lớp I, nhờ bộ máy golgi di chuyển ra bề mặt tế bào để được trình diện. Trong trường hợp này các MHC lớp I chỉ có thể kết hợp được với Epitop kháng nguyên có cấu trúc từ 9 axit amin.
Các tế bào lympho T có dấu ấn TCD8 có TCR tương ứng với kháng nguyên sẽ tiến tới nhận biết kháng nguyên được trình bày trên phân tử MHC lớp I, khi đó TCD8 được hoạt hóa và trở thành Tc (T độc). Các tế bào APC có MHC lớp I đã giới thiệu kháng nguyên sẽ trở thành các tế bào đích và bị tiêu diệt bởi Tc mẫn cảm.
Hình 7.6. Nhận diện KN nhờ protein MHC lớp I
Như thế, tất cả các tế bào của các cơ quan trong cơ thể khi bị nhiễm virus hoặc khi thoái hóa đều tự động giới thiệu kháng nguyên thông qua MHC lớp I của mình và trở thành tế bào đích cho các tế bào có thẩm quyền miễn dịch (TCD8) của cơ thể tiêu diệt. Đây là một phương thức làm “trong sạch” cơ thể cực kỳ tiến hóa của giới sinh vật.
Tóm lại, giai đoạn 2 của quá trình đáp ứng miễn dịch là sự tương tác giữa các APC và các tế bào có thẩm quyền miễn dịch để nhận diện kháng nguyên.
c. Giai đoạn 3: giai đoạn cảm ứng
Trong giai đoạn này, sau khi tiếp xúc với kháng nguyên, các tế bào có thẩm quyền miễn dịch được hoạt hóa tiết cytokine tương tác lẫn nhau và phân triển, biệt hóa tạo ra các lympho mẫn cảm (kháng thể tế bào), các tế bào tiết kháng thể dịch thể (plasma) và các dòng tế bào ký ức miễn dịch (memory cell)
. Cytokine
Các tế bào có thẩm quyền miễn dịch thông tin với nhau thông qua những chất dẫn truyền có tên chung là cytokine để hoạt hóa và điều hòa quá trình đáp ứng miễn dịch giữa các tế bào.
. Sự tương tác phân triển và biệt hóa
Để thấy rõ quá trình tương tác phân triển và biệt hóa của các tế bào có thẩm quyền miễn dịch, người ta chia đáp ứng miễn dịch đặc hiệu thành: đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào và đáp ứng miễn dịch dịch thể.
• Đáp ứng miễn dịch qua trunggian tế bào
* Sự tương tác và điều hòa giữa APC có MHC lớp II với tế bào lympho TCD4
Khi các tế bào APC trình với tế bào lympho T nhóm quyết định kháng nguyên, tín hiệu được truyền vào bên trong cả hai loại tế bào gây ra sự biệt hóa. Các tế bào APC tiết ra IL-1 kích thích tế bào T sinh tổng hợp IL-2 và IL-2R (IL-2 receptor) để tự kích thích tăng sinh dòng lympho T và đồng thời tiết IFN quay lại kích thích APC tăng tiết IL-1, tạo ra nhiều phân tử MHC lớp II mới và như thế sẽ hình thành một vòng phản hồi tương tác, khuếch đại, làm cho phản ứng ngày càng mạnh.
Dưới tác động của IL-2, nhóm tế bào TCD4 phân triển thành hai dưới nhóm:
- Th1 kiểm soát quá trình viêm, hoạt hóa đại thực bào, phản ứng quá mẫn chậm và sự hình thành u hạt. Nhóm này cũng gọi là kháng thể tế bào.
- Th2 kiểm soát quá trình sản xuất kháng thể dịch thể, có nghĩa là, dưới nhóm Th2 đã truyền thông tin kháng nguyên cho lympho bào B, hoạt hóa B để biệt hóa thành tương bào sản
Protein lạ nội bào Tế bào T TCR CD8 peptit MHC lớp I Mảnh peptit MHC lớp I
xuất kháng thể dịch thể.
Hình 7.7. Quá trình giới thiệu kháng nguyên của Macrophage
Ngoài ra còn một dưới nhóm TCD4 khác sẽ phân triển tạo ra nhóm tế bào T có ký ức miễn dịch.
• Sự tương tác và điều hòa giữa APC va MHC lớp I với tế bào lympho TCD8
Khi các kháng nguyên nội sinh được các tế bào APC có MHC lớp I trình diện, nhóm tế bào lympho T có dấu ấn TCD8 tiếp xúc, chúng được hoạt hóa và phân triển thành nhóm các tế bào T có ký ức miễn dịch, một dưới nhóm khác được gọi là T ức chế (Ts-suppressor T cell) có khả năng ức chế nhóm Tc và nhóm tế bào lympho B do đó có tác dụng điều hòa giúp quá trình hoạt hóa của hai loại tế bào này không vượt quá mức. Nhưng chủ yếu trong quá trình này, sau khi được hoạt hóa bởi tín hiệu kháng nguyên và có sự kích thích của một số cytokine do nhóm Th1 tiết ra, TCD8 trở thành nhóm tế bào T độc (Tc). Tế bào Tc tìm và tiêu diệt các tế bào đích là những tế bào có chứa kháng nguyên nội sinh qua các bước sau:
- Tiếp xúc trực tiếp: như quá trình trình diện kháng nguyên của APC với TCD4, nhưng ở đây là giữa phân tử MHC lớp I ở trên tế bào đích có mang kháng nguyên và phân tử CD8 với sự hỗ trở của các phân tử bám dính.
- Phá hủy: xảy ra khoảng 10 phút sau khi có bám dính. Quá trình ly giải tế bào đích có sự tham gia của các chất độc, ngoài ra tế bào đích còn chết theo cơ chế hủy diệt tự nhiên gọi là Apoptosis. Sau khi bị tác động, ADN ở tế bào đích bị thoái hóa, nguyên sinh chất bị cô đặc và cuối cùng chúng bị thực bào.
• Đáp ứng miễn dịch dịch thể, sự hoạt hóa lympho bào B
Vai trò chủ chốt trong đáp ứng miễn dịch kiểu dịch thể là tế bào lympho B.
Như trên đã nêu, khi kháng nguyên xâm nhập vào cơ thể, nếu là kháng nguyên không phụ thuộc tuyến ức thì tế bào B có thể được hoạt hóa trực tiếp. Trong trường hợp kháng nguyên gây đáp ứng miễn dịch dịch thể phụ thuộc tuyến ức, nó đóng vai trò của một APC để trình diện kháng nguyên cho lympho T trên phân tử MHC lớp II của mình, do đó nó hoạt hóa tế bào T, T lại tiết ra IL-2, 4, 5, 6 hoạt hóa trở lại tế bào B, B biệt hóa thành tương bào để sản xuất kháng thể.
Có những trường hợp đặc biệt thì APC trình diện kháng nguyên cả cho TCR và BCR. Có thể nói hoạt động của dòng tế bào lympho B chủ yếu là do hoạt động của TCD4 mà cụ thể
ThCD4 Thụ thể của tế bào T MHC lớp 2 Mảnh KN Vi khuẩn Tế bào T Macrophage Interleukin
là của dưới nhóm Th2 thông qua các cytokine.
Khi APC trình diện kháng nguyên cho TCD4, chúng biệt hóa thành Th1 và Th2, lympho B cũng được hoạt hóa nhờ Th2 tiết ra các cytokine.
Trong thời kỳ đầu, tế bào B được chuyển từ giai đoạn nghỉ G0 sang giai đoạn hoạt hóa G1dưới tác động của IL-4, IL-1 do TCD4 và APC tiết ra, tiếp theo là sự phân triển clon tế bào B đã hoạt hóa dưới tác động của IL-2 và IL-5. Thời kỳ cuối cùng, dưới tác động của IL-6 B phân triển thành tế bào nhớ miễn dịch và tương bào sản xuất kháng thể.
Tùy thuộc vào lượng cytokine khác nhau mà B có hướng tổng hợp các globulin miễn dịch khác nhau
IgG và IgM do IL-4,5,6; IgA do IL-5; IgE do IL-4 có thể tóm tắt quá trình hoạt hóa, phân triển và biệt hóa B theo sơ đồ sau:
Trường hợp lympho B được hoạt hóa không có sự tham gia của lympho T:
Hình 7.8. Quá trình phân triển và biệthóa tế bào lympho B
• Tế bào nhớ miễn dịch
Đáp ứng miễn dịch lần đầu có thời gian tiềm tàng dài, cường độ đáp ứng kém và thời gian duy trì đáp ứng ngắn nhưng trong sự biệt hóa, khi tiếp xúc với kháng nguyên lần 1 (đáp ứng sơ cấp), một số tế bào lympho B vàT đã được mẫn cảm và phân triển để trở thành tế bào nhớ miễn dịch (memory cell). Nếu các tế bào này tiếp xúc lại với kháng nguyên đã gây mẫn cảm thì đáp ứng miễn dịch lần 2 (thứ cấp) và các lần sau đó sẽ mạnh hơn nhiều, đó là do các tế bào nhớ miễn dịch phát triển mạnh, tạo thành một clon tế bào chuyên sản xuất kháng thể đặc hiệu nên đáp ứng miễn dịch thứ cấp thường nhanh mạnh và bền.
d. Giai đoạn 4: giai đoạn kết thúc
Thời kỳ này kể từ khi các tế bào lympho đã được mẫn cảm sản xuất ra kháng thể (dịch thể hoặc tế bào) và kháng thể này kết hợp với kháng nguyên đặc hiệu dẫn đến viêm rồi tiêu diệt kháng nguyên ấy khi nó xâm nhập lần sau.
Đây là giai đoạn quan trọng quyết định kết quả của quá trình đáp ứng miễn dịch, có hai khả năng xảy ra:
- Nếu phản ứng kháng nguyên + kháng thể có tác dụng loại trừ yếu tố gây bệnh, bảo vệ cơ thể, không gây độc. Đó là sự kết thúc miễn dịch bằng trạng thái sinh lý hay còn gọi là miễn dịch sinh lý. B hoạt hóa B nghỉ Go IL-4 IL-1 Hoạt hóa IL-5 IL-2 Phân triển IL-6 Biệt hóa Tương bào B nhớ IgM, IgG…
B chín B hoạt hóa Tương bào
IgM Kháng nguyên
Hình 7.9. Cơ sở tế bào học của đáp ứng miễn dịch
- Nếu phản ứng kháng nguyên + kháng thể cũng có tác dụng loại trừ yếu tố gây bệnh nhưng không có lợi cho cơ thể, gây độc tế bào và gây ra các tác động bệnh lý cục bộ hoặc toàn thân. Quá trình này được gọi là miễn dịch bệnh lý thường xảy ra trong trường hợp kháng thể tế bào