IV. Khái quát nội dung chương trình môn học
5. Tài liệu học tập
4.3.4. Những tế bào miễn dịch không đặc hiệu
Những tế bào này không có một tính đặc hiệu nào đối với kháng nguyên nhưng lại giữ vai trò chủ yếu trong việc trình diện kháng nguyên, trong việc đề kháng chống lại vi sinh vật bằng hiện tượng thực bào và phản ứng viêm.
a. Những tế bào trình diện kháng nguyên APC (Antigen presenting cell)
APC là những tế bào có khả năng giới thiệu kháng nguyên cho tế bào miễn dịch là lympho T. Nói chung các tế bào lympho T và đặc biệt là Th không có khả năng nhận biết kháng nguyên ở thể tự do. Để có thể được nhận biết, kháng nguyên phải được kết hợp với phân
tử MHC và trình diện lên bề mặt tế bào APC. Chức năng trình diện này do nhiều loại tế bào đảm nhận.
. Tế bào trình diện kháng nguyên cho tế bào lympho TCD4, những tế bào APC này có 2 đặc tính cần thiết là:
- Có khả năng xử lý các kháng nguyên ngoại bào sau khi đã được thực bào thành các mảnh peptit đặc hiệu (siêu kháng nguyên)
- Trên bề mặt tế bào có biểu lộ MHC lớp II
Các APC loại này gồm có: các đại thực bào, tế bào lympho B, tế bào nội mạc mạch quản. . Tế bào trình diện kháng nguyên cho TCD8
Các APC loại này là những tế bào có biểu lộ MHC lớp I. MHC lớp I có ở toàn bộ các tế bào có nhân trong cơ thể, có ít ở gan và không có ở các tế bào không nhân.
Như vậy, bất cứ tế bào nào trong cơ thể khi có những biến đổi khác thường như bị nhiễm vi sinh vật nội bào hoặc biến đổi cấu trúc (tế bào ung thư), những thành phần lạ được kết hợp với MHC lớp I và biểu lộ ra ngoài để trình diện cho các tế bào miễn dịch TCD8, sau khi tiếp nhận thông tin, TCD8 sẽ mẫn cảm và tìm diệt những tế bào thoái hóa đó. Đây là một phản ứng thanh lọc để bảo vệ cơ thể.
Bảng dưới đây giới thiệu một số tế bào trình diện kháng nguyên với các đặc tính chủ yếu.
Bảng 4.2. Các tế bào trình diện kháng nguyên có MHC lớp II
Tế bào
Đặc tính Langerhans của da Tế bào chân xen kẽ của tuyến ức Lympho B Đại thực bào
Biểu lộ MHC lớp II + + + +
Thực bào + - - +
Trình diện kháng nguyên
cho tế bào T T T T + B
b.Đại thực bào
Đại thực bào giữ vai trò trung tâm trong miễn dịch. Chúng vừa tham gia vào đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu ban đầu và sau đó mở đầu cho quá trình miễn dịch đặc hiệu, đại thực bào gây cảm ứng các đáp ứng miễn dịch qua vai trò trình diện kháng nguyên cho tế bào T, tiêu diệt tế bào u và vi sinh vật đồng thời tham gia vào quá trình điều hòa miễn dịch.
Đại thực bào thực bào các kháng nguyên rồi tiêu hủy các kháng nguyên nhưng quá trình tiêu hủy ấy không hoàn toàn, các siêu kháng nguyên là những mảnh peptit chính là các Epitop của kháng nguyên được kết hợp với phân tử MHC lớp II rồi biểu lộ ra bên ngoài, tín hiệu mà đại thực bào truyền cho tế bào lympho T chính là mảnh kháng nguyên nằm gọn trong lòng của phân tử MHC lớp II.
c.Bạch cầu đa nhân
Căn cứvào đặc điểm hỡnh thỏi tế bào và mầu của bào tương khi nhuộm người ta chia cỏc tế bào hạt thành cỏc tế bào trung tớnh, ỏi toan và ỏi kiềm. Bạch cầu trung tớnh là cỏc tế bào
trong bào tương chứa cỏc hạt bắt mầu với cả cỏc thuốc nhuộm acid và thuốc nhuộm base.
Người ta thường gọi chỳng là cỏc tếbào nhõn đa hỡnh vỡ nhõn của chỳng cú nhiều mỳi. Bạch cầu ỏi toan là cỏc tế bào cú nhõn hai mỳi, cỏc hạt trong bào tương bắt mầu gạch non khi nhuộm bằng thuốc nhuộm acid eosin Y (vỡ vậy gọi tờn là bạch cầu ỏi toan). Bạch cầu ỏi kiềm cú một nhõn chia mỳi, cỏc hạt trong bào tương bắt mầu kiềm đậm khi nhuộm bằng xanh methylen. Bạch cầu trung tớnh và bạch cầu ỏi toan là cỏc tế bào thực bào cũn bạch cầu ỏi kiềm khụng cú khả năng thực bào. Bạch cầu trung tớnh chiếm 50 - 70% tổng số bạch cầu lưu hành
trong mỏu, lớn gấp nhiều lần so với bạch cầu ỏi toan (1 - 3%) hay bạch cầu ỏi kiềm (< 1%)
Hình 4.10: Đại thực bào đang bắt nuốt vi sinh vật
Các tế bào bạch cầu đa nhân đặc biệt là bạch cầu đa nhân trung tính không có bất cứ tính đặc hiệu nào đối với kháng nguyên nhưng chúng giữ một vai trò chủ yếu trong quá trình viêm cấp, cùng với các kháng thể và bổ thể chúng đề kháng chống lại các vi sinh vật. Chức năng chủ yếu của bạch cầu đa nhân là thực bào
d. Các tế bào null
Một số ớt tế bào lympho trong mỏu ngoại vi cú cỏc phõn tử trờn màng khụng rừ để phõn biệt là tế bào T hay tế bào B thỡ được gọi là cỏc tế bào null. Cỏc tế bào này cũng khụng cú cỏc
thụ thểđể gắn với khỏng nguyờn giống như của tế bào T hay tế bào B và do vậy khụng cú tớnh
đặc hiệu cũng như ký ức miễn dịch. Trong số cỏc tế bào null cú một nhúm tế bào chức năng gọi là cỏc tế bào giết tự nhiờn (viết tắt là tế bào NK - Natural Killer). éõy là cỏc tế bào lympho to cú hạt chiếm từ 5 - 10% tổng số tế bào lympho trong mỏu ngoại vi của người. Cỏc tế bào NK lần
đầu tiờn được mụ tảvào năm 1976 khi người ta thấy một số tế bào null thể hiện hoạt tớnh gõy
độc chống lại một sốlượng lớn tếbào ung thư mà khụng cần bất kỳ sự mẫn cảm nào trước đú
với ung thư. Sau đú người ta nhận thấy rằng cỏc tếbào NK đúng một vai trũ quan trọng trong
đỏp ứng của tỳc chủ chống lại cỏc tếbào ung thư. Cỏc tếbào ung thư bị giết chết bởi một số yếu tốgõy độc do tế bào NK tiết ra. Tế bào NK cú thểtương tỏc với tếbào ung thư theo 2 cỏch khỏc
nhau: Trong một sốtrường hợp tế bào NK tiếp xỳc màng trực tiếp với tếbào ung thư một cỏch
khụng đặc hiệu và khụng phụ thuộc vào khỏng thể; tuy nhiờn một số tế bào NK lại bộc lộ cỏc thụ thểtrờn màng dành cho đầu tận cựng C của phõn tử khỏng thể. Cỏc tế bào NK này cú thể
gắn vào cỏc khỏng thểkhỏng ung thư đó gắn trờn bề mặt cỏc tếbào ung thư sau đú phỏ huỷ tế bào ung thư này. Quỏ trỡnh này được gọi là hiệu quả ADCC - gõy độc tế bào bởi một tế bào phụ
thuộc khỏng thể (Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity, hoặc Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity). Cơ chế chớnh xỏc của hiện tượng này sẽ được trỡnh bầy trong chương đỏp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào.
Ở người cú một bệnh với hội chứng Che’diak-Higashi do bị thiếu tế bào NK làm cho những bệnh nhõn này cú nguy cơ mắc cỏc bệnh lymphoma. Ở chuột nhắt cũng cú một mối tương
quan giữa sự thiếu tế bào NK với việc ung thư phỏt triển. Những chuột nhắt cú biến đổi gene lặn tự thõn gọi là chuột bé do thiếu cỏc tế bào NK nờn cỏc chuột này bịtăng nguy cơ mọc ung thư khi
ta tiờm cỏc tế bào ung thư sống vào cơ thể chỳng. Những phỏt hiện này đó khẳng định rừ ràng rằng cỏc tế bào NK cú một vai trũ quan trọng trong đề khỏng của tỳc chủ chống lại ung thư.
e. Tế bào LAK (Lymphokine Activated Killer cell)
Như tên gọi, sự hoạt hóa của tế bào LAK phụ thuộc rất nhiều vào lymphokine, ở môi trường nuôi cấy phải có đủ IL-2, IL-4 thì nó mới được hoạt hóa và diệt tế bào đích. Khả năng này mạnh mẽ hơn tế bào K và NK, đặc điểm khác biệt là LAK còn diệt được cả các tế bào đích không cùng MHC loài. Tế bào LAK phân biệt với tế bào K và NK bằng phổ hoạt động, nó diệt được nhiều tế bào u mà K và NK không diệt được. Về mặt dấu ấn, LAK không có CD4, CD8 nhưng có một số CD của NK, do vậy nó được coi là bắt nguồn từ tế bào NK.
f. Tế bào K (Killer cell)
Tế bào K là tế bào diệt các tế bào đích rất hiệu quả nếu như nó được phủ kín bằng kháng thể dịch thể đặc hiệu, đó là nhờ các thụ thể của tế bào K với mảnh Fc của phân tử kháng thể là rất lớn. Do đó cơ chế này còn được gọi là ADCC (Antibody Dependant Cellular Cytotoxicity - gây độc tế bào phụ thuộc kháng thể). Một trong những chất mà tế bào K và NK tiết ra để hủy tế bào đích, có tên là Perforin (chất gây thủng)có cấu trúc và chức năng tương tự C9.
g. Cỏc tế bào Mastocyte
Cỏc tế bào tiền thõn của tế bào Mastocyte được hỡnh thành ở tuỷxương trong quỏ trỡnh sinh tạo mỏu, chỳng được giải phúng vào mỏu dưới dạng cỏc tế bào tiền thõn chưa biệt hoỏ hết và chỳng chỉ biệt hoỏ tiếp khi đó rời dũng mỏu đi vào cỏc mụ. Tế bào Mastocyte khu trỳ ở nhiều mụ khỏc nhau (da; mụ liờn kết của nhiều mụ khỏc nhau; mụ thượng bỡ nhầy đường tiờu hoỏ, đường tiết niệu sinh dục, đường hụ hấp). Cũng giống như cỏc bạch cầu ỏi kiềm, tế bào Mastocyte cú một
lượng lớn cỏc hạt bào tương chứa histamin và cỏc chất hoạt động dược lý khỏc. Những tế bào này cựng với bạch cầu ỏi kiềm trong mỏu cú vai trũ quan trọng trong bệnh sinh của dịứng.
Tóm lại, hệ thống miễn dịch có các cơ quan có thẩm quyền miễn dịch và các tế bào có thẩm quyền miễn dịch.
Các cơ quan thẩm quyền miễn dịch bao gồm cơ quan lympho trung tâm và cơ quan lympho ngoại vi. Cấu trúc chung của các cơ quan lympho gồm có các tế bào lympho B và T phân tán trong các vùng cùng với các tế bào nội mô, tế bào hệ liên võng nội mạc. Các mô lympho ngoại vi được bố trí ở những nơi chiến lược luôn có sự tiếp xúc với kháng nguyên. Các cơ quan có thẩm quyền miễn dịch có vai trò sản sinh, huấn luyện, phân triển, biệt hóa và khu trú các tế bào có thẩm quyền miễn dịch.
Các tế bào có thẩm quyền miễn dịch bao gồm nhiều loại: các tế bào lympho các tế bào thực bào, tế bào APC,... chúng tham gia vào quá trình miễn dịch khác nhau (đặc hiệu hay không đặc hiệu) và tiết ra nhiều chất hòa tan để điều hoàhệ thống ấy. Các tế bào có thẩm quyền miễn dịch hợp tác và điều hòa với nhau nhằm tiêu diệt và loại trừ kháng nguyên khỏi cơ thể.
Câu hỏi ôn tập chương
1. Trình bày những khái niệm về hệ miễn dịch của cơ thể?
2. Thế nào là cơ quan lympho gốc, trình bày những hiểu biết cơ bản về tuỷ xương?
3. Trình bày cấu trúc và chức năng của tuyến ức, túi Fabricius hoặc các cơ quan tương đương trong hệ thống miễn dịch của cơ thể?
4. Cấu trúc và chức năng của hạch lympho, mô lympho niêm mạc và lách? 5. Thế nào là tế bào lympho T, nhóm tế bào này có mấy tiểu quần thể? 6. Các dấu ấn phân biệt của tế bào lympho T?
7. Receptor của tế bào lympho T và chức năng của nó?
8. Trình bày quá trình huấn luyện của nhóm tế bào lympho T tại tuyến ức? 9. Chức năng của nhóm tế bào lympho T trong hoạt động miễn dịch của cơ thể? 10. Thế nào là tế bào lympho B? Sự phân triển, biệt hoá và chức năng?
11. Trình bày hiểu biết cơ bản của anh chị về các tế bào miễn dịch không đặc hiệu?
Chương 5
Kháng thể dịch thể đặc hiệu
* Mục tiêu: Nắm được cấu trúc, đặc tính, chức năng và quy luật hình thành kháng thể dịch thể đặc hiệu. Những yếu tố ảnh hưởng tới sự hình thành kháng thể, liên hệ với thực tế sản xuất.
* Kiến thức cơ bản:
- Cấu trúc của kháng thể dịch thể đặc hiệu
- Đặc tính và chức năng của kháng thể dịch thể đặc hiệu - Các lớp globulin miễn dịch
- Quy luật hình thành kháng thể và các yếu tố ảnh hưởng - Kháng thể đơn dòng.
5.1. Khái niệm
Kháng thể dịch thể đặc hiệu là những globulin miễn dịch, ký hiệu là Ig: (Immuno globulin) xuất hiện trong dịch tiết của cơ thể khi bị kháng nguyên kích thích sinh ra và có khả năng kết hợp đặc hiệu với chính kháng nguyên kích thích sinh ra chúng.
Theo định nghĩa quốc tế thì các globulin miễn dịch là tất cả các protein trong huyết thanh và dịch tiết có tính kháng nguyên, cấu trúc giống như globulin, được ký hiệu là Ig.
Trong huyết thanh, Ig chiếm khoảng 20% tổng lượng protein, ngày nay nhờ những tiến bộ trong lĩnh vực sinh học phân tử người ta đã hiểu ngày càng sâu và đầy đủ về cấu trúc cũng như chức năng của nó.
Hình 5.1. Sự xuất hiện Globulin
5.2. Cấu trúc của kháng thể dịch thể đặc hiệu
Kháng thể dịch thể đặc hiệu có nhiều lớp khác nhau: IgG, IgM, IgA, IgE, IgD các lớp này có một số đặc điểm cấu trúc gần giống nhau đó là:
- Mỗi phân tử Ig đều có 2 chuỗi polypeptit gọi là chuỗi nặng, ký hiệu là chữ H (Heavy) và 2 chuỗi polypeptit gọi là chuỗi nhẹ, ký hiệu là L (light).
Riêng IgM có 10 chuỗi nhẹ và 10 chuỗi nặng.
- Trong mỗi phân tử Ig, chuỗi H và L bao giờ cũng có từng đôi và giống nhau hoàn toàn. - Sự khác biệt giữa các phân tử Ig là chuỗi nặng.
Lớp IgG có chuỗi nặng là gamma (γ)
Lớp IgM có chuỗi nặng là Muy (à)
Albumin α-2-globulin IgM IgA IgG
α-1-globulin β - globulin γ - globulin
N ồn g đ ộ pr o te in Khoảng cách di chuyển
Vùng bản lề
Chuỗi nặng
à, γ, α, δ, ε Chuỗi nhẹ κ, λ Lớp IgA có chuỗi nặng là Alpha (α)
Lớp IgD có chuỗi nặng là Delta (δ)
Lớp IgE có chuỗi nặng là Epxilon (ξ)
* Cấu trúc của lớp phân tử IgG:
Gồm 4 chuỗi peptit, liên kết với nhau bằng cầu nối disunfua -S-S-. Trong đó có 2 chuỗi nặng H và 2 chuỗi nhẹ L.
+ Chuỗi nhẹ L: (Light chain)
Có trọng lượng phân tử thấp 23.000 Dalton, có 214 axit amin.
Hình 5.2.Cấu tạo của phân tử IgG
Có 2 loại chuỗi nhẹ chung cho tất cả các lớp Ig đó là: chuỗi nhẹ Kappa (κ) chuỗi nhẹ Lamda (λ).
Chuỗi nhẹ chia làm 2 vùng:
- Vùng thay đổi VL (Variable Light): có đầu tận cùng NH2 từ axit amin đầu tiên đến axit amin 107. Tuỳ theo từng trường hợp trình tự sắp xếp axit amin là khác nhau.
Trong vùng này có một số đoạn trình tự sắp xếp axit amin rất dễ thay đổi, gọi là vùng siêu biến (Hypervariable region).
Ví dụ: ở chuỗi nhẹ lamda có các vùng siêu biến là các đoạn axit amin: 24 - 34; 50 - 56; 89 - 97. - Vùng hằng định C (Constant region): có đầu tận cùng - COOH, từ axit amin 108 đến 214 trình tự sắp xếp các axit amin vùng này ít thay đổi vì vậy vùng này gọi là vùng hằng định.
Tính kháng nguyên của hai loại chuỗi nhẹ Lamda và Kappa này hoàn toàn khác nhau. Cũng vậy, tỷ lệ mang chuỗi nhẹ λ và κở các Ig cũng khác nhau giữa các loài. ở người, tỷ lệ này là 2/1. Một phân tử Ig chỉ chứa một loại chuỗi nhẹ hoặc λ hoặc κ chứ không khi nào mang cả hai loại.
Chuỗi nhẹ κchỉ có một loại nhưng chuỗi nhẹ λít nhất là có 4 loại
+ Chuỗi nặng H: (Heavy chain): Có trọng lượng phân tử 50.000 - 70.000 Dalton,được chia làm 5 lớp γ, α, μ, δ và ξ, các chuỗi nặng này có tính đặc hiệu riêng và quyết định globulin miễn dịch thuộc lớp nào. Mỗi chuỗi nặng có khoảng 440 - 446 axit amin và cũng được chia làm 2 vùng:
- Vùng thay đổi: VH (Variable heavy) Có khoảng 116 a.a, trong đó có những đoạn rất dễ thay đổi (vùng siêu biến) như: Từ axit amin 31 - 37, 51 - 68, 86 - 91. Vùng này còn được gọi là vùng quyết định bổ cứu ( complementamity determining region - CDR) và những vùng xen kẽ là những đoạn peptit tương đối ổn định, gọi là vùng khung (framework region - FR). ở cả hai vùng thay đổi