IV. Khái quát nội dung chương trình môn học
5. Tài liệu học tập
4.3.1. Tế bào lymph oT
Những nguyên bào lympho di tản từ tủy xương xuống tuyến ức, được phân triển, biệt hóa và chịu sự kiểm soát của tuyến ức, gọi là tế bào lympho phụ thuộc tuyến ức hay tế bào lympho T (từ chữ Thymus).
Tế bào lympho T chiếm đa số trong tổng số tế bào lympho ở các cơ quan lympho, chiếm 70% trong tổng số tế bào lympho ở máu ngoại vi, là một quần thể hỗn tạp, dựa vào các dấu ấn bề mặt (nhờ kháng thể đơn dòng) người ta chia lympho T thành 2 tiểu quần thể.
- Tiểu quần thể lympho T có dấu ấn bề mặt CD4 có chức năng hỗ trợ miễn dịch cho các tế bào như tế bào lympho B gọi là Th (helper) hay TCD4.
- Tiểu quần thể lympho T có dấu ấn bề mặt CD8 có chức năng loại trừ kháng nguyên và ức chế miễn dịch gọi là tế bào TCD8.
a. Các dấu ấn phân biệt của lympho T
. Khái niệm chung
Trên các tế bào có thẩm quyền miễn dịch có những phân tử xuất hiện tùy theo thời kỳ phát triển, biệt hóa của chúng, được gọi là cụm biệt hóahay dấu ấn phân biệt CD (Cluster of defferenciation) hoặc kháng nguyên bề mặt.
Về mặt chức năng, các CD có vai trò quan trọng trong việc nhận diện kháng nguyên và trình diện kháng nguyên. Hiện tại người ra đã phát hiện ra khoảng 166 CD khác nhau trên bề mặt của các tế bào có thẩm quyền miễn dịch.
Các CD phân biệt của lympho T
Một số CD chỉ xuất hiện ở các giai đoạn nhất định trên tế bào lympho T trong quá trình phân triển và biệt hóa.
• CD2: có mặt ở mọi tế bào lympho T chín và chưa chín đó là một glycoprotein có trọng lượng phân tử 50KD là phân tử bám dính với một receptor có trên đại thực bào, chính CD này làm tế bào T và đại thực bào có thể liên kết với nhau trong quá trình giới thiệu kháng nguyên.
• CD3: gồm 4 chuỗi protein liên kết với TCR, có mặt ở mọi tế bào lympho T chín, có vai trò tiếp xúc với kháng nguyên nằm trên phân tử MHC của tế bào trình diện kháng nguyên tương ứng và truyền đạt tín hiệu kháng nguyên vào trong nguyên sinh chất của tế bào lympho T.
• CD4: là một chuỗi peptit nằm bên ngoài tế bào, đặc trưng cho quần thể dưới nhóm của tế bào lympho T hỗ trợ (Th). Đây là yếu tố chính để tế bào lympho Th nhận biết và kết hợp với các phân tử MHC lớp II trong quá trình tiếp xúc và thu nhận thông tin kháng nguyên từ tế bào APC.
ởngườiCD4 là 2 chuỗi protein α và β nối với nhau bằng một dây nối đồng hóa trị.
• CD8: đặc trưng cho dưới nhóm quần thể tế bào lympho T độc, là yếu tố chính để Tc nhận biết MHC lớp I của tế bào APC. Tế bào Tc chứa CD8 được gọi là tế bào T độc hay kháng thể tế bào.
Như vậy dưới nhóm Th chứa CD4 là quần thể lympho biệt hóa chỉ kết hợp được với MHC lớp II của tế bào trình diện kháng nguyên (APC - antigen presenting cell), còn Tc chứa CD8có thể kết hợp với MHC lớp I và do đó có thể kết hợp hoặc với APC hoặc với tế bào đã biến đổi có trong tất cả các tổ chức của cơ thể (tế bào ung thư hoặc nhiễm virus).
b.Các receptor của lympho T với kháng nguyên (TCR).
Ngoài các CD, trên bề mặt các tế bào lympho T còn có các phân tử protein có tác dụng nhận biết siêu kháng nguyên và truyền thông tin kháng nguyên vào trong tế bào. Các phân tử này được gọi là Receptor của lympho T với kháng nguyên.
Trên tế bào lympho T có 2 loại TCR.
- TCR1: Có ở 5% các tế bào lympho T, TCR1 nhận biết kháng nguyên mà không cần có sự kết hợp của kháng nguyên với MHC (TCR1 thường có ở các tế bào lympho chưa chín).
- TCR2: Loại này có ở 95% các tế bào lympho T, là 2 chuỗi protein α và β nối với nhau bằng dây nối đồng hóa trị. Mỗi chuỗi có một vùng thay đổi tương tự như vùng thay đổi của phân tử Ig, một vùng hằng định, một vùng xuyên màng và một phần nằm bên trong nguyên sinh chất của tế bào.
TCR2 khác Ig ở chỗ: TCR2 nhận biết không phải là Epitop nằm trên kháng nguyên nguyên vẹn mà là một peptit có từ 8 - 20 axit do kháng nguyên bị tiêu hóa mà ra (được gọi là siêu kháng nguyên). Siêu kháng nguyên này được trình bày (kết hợp) trên một phân tử MHC lớp II của tế bào APC như đại thực bào, lympho B và được phân tử TCR2của TCD4 nhận dạng hoặc siêu kháng nguyên này kết hợp trên phân tử MHC lớp I có ở bất kỳ tế bào nào trong cơ thể có mang MHC lớp I và được phân tử TCR2của TCD8 nhận dạng.
TCR2 còn liên kết với các chuỗi peptit của CD3 có tác dụng truyền đạt tín hiệu kháng nguyên vào bên trong tế bào lympho T để họat hóa tế bào này trở thành tế bào lympho T mẫn cảm với kháng nguyên. Phân tử CD4 và CD8 giúp Th và Tc tiếp cận đúng tế bào trình diện kháng nguyên còn việc trực tiếp nhận biết kháng nguyên lại do các thụ thể của tế bào T. Ta thấy ngay thụ thể TCR2 phải có cấu trúc tương tự kháng thể mới nhận diện được kháng nguyên và như vậy phải có vô số quần thể Th, Tc mang đủ loại TCR sẵn sàng nhận diện kháng nguyên phù hợp. Do vậy, trước đây người ta quan niệm TCR là “kháng thể tế bào” tương đương với SIg của lympho B và phân biệt với kháng thể dịch thể.
Về cấu trúc TCR cũng gồm hai chuỗi peptit cũng có các gốc gluxit cùng nối liên chuỗi và nội chuỗi bằng cầu nối disunfua -S-S-, cũng có vùng hằng định C và vùng biến đổi V. Chính vùng biến đổi này của TCR đã giúp quần thể Th, Tc chỉ nhận ra một kháng nguyên phù hợp và cũng có sự sắp xếp lại gen khi tổng hợp vùng V. Do vậy TCR cũng được sắp xếp vào “đại gia đình” các phân tử kháng thể.
Như vậy TCR2có vai trò nhận biết kháng nguyên khi kháng nguyên được trình diện bởi tế bào APC trong khuân khổ kết hợp với MHC và sau đó truyền thông tin để hoạt hóa tế bào lympho T.
c. Quá trình huấn luyện tế bào lympho T tại tuyến ức
Giai đoạn trưởng thành trong tuyến ức là một sự thay đổi cơ bản về mặt chức năng của lympho T trong thời gian lưu lại tuyến ức. ở đây các tế bào lympho T sẽ có sự xuất hiện các dấu ấn khác nhau và tiếp thu một sự huấn luyện miễn dịch gồm có khả năng nhận biết kháng nguyên, khả năng phân biệt các thành phần của bản thân với kháng nguyên lạ.
Các nguyên bào lympho từ tủy xương di tản đến tuyến ức đầu tiên trải qua hai sự chọn lọc:
. Chọn lọc dương tính:chỉ những tế bào lympho có mang trên cấu trúc màng dấu ấn CD4+
có khả năng nhận ra phân tử MHC lớp II của tế bào APC và các tế bào TCD8+ có khả năng nhận biết MHC lớp I có trên các tế bào tổ chứccủa cơ thể được tồn tại.
Những tế bào nào không có khả năng nhận diện ấy bị hủy theo cơ chế chết theo chương trình (Apoptosis).
. Chọn lọc âm tính: đó là quá trình loại bỏ tiếp những tế bào TCD4+ và TCD8+ còn khả năng nhận biết ra kháng nguyên của bản thân bởi vì nếu những tế bào này tồn tại, nó sẽ phản ứng với kháng nguyên là thành phần cấu trúc của cơ thể, sinh ra hiện tượng tự miễn dịch, một phản ứng miễn dịch có hại cho cơ thể.
Cuối cùng chỉ còn lại 5% số tế bào lympho T được tồn tại, đó là các tế bào lympho T chín không có khả năng nhận biết các peptit (kháng nguyên) của bản thân nhưng lại nhận biết các phân tử MHC của các tế bào trong cơ thể.
Quá trình chọn lọc này gọi là sự chọn lọc kép. Sau sự chọn lọc kép, các tế bào lympho T chín có dấu ấn CD4+ và CD8+tiếp tục quá trình trưởng thành ở khu vực ngoài tuyến ức, cư trú ở các vùng phụ thuộc tuyến ức ở các cơ quan lympho ngoại vi như lách, hạch lympho.
ở đó các tế bào T trưởng thành sẽ sẵn sàng tiếp xúc với kháng nguyên và thực hiện các chức năng miễn dịch.
d. Chức năng của tế bào lympho T
Trong đáp ứng miễn dịch đặc hiệu, tế bào lympho T đóng vai trò chủ yếu, nó thực hiện được các chức năng cơ bản và toàn diện nhất của đáp ứng miễn dịch.
Hình 4.8. Vai trò của tế bào T
.Chức năng nhận biết kháng nguyên:Do tế bào lympho Th và Tc đảm nhận: Đa số các kháng
nguyên xâm nhập vào cơ thể được tế bào lympho Th và Tc nhận biết khi chúng được trình diện bởi các tế bào APC trong khuôn khổ kết hợp với phân tử MHC (với những kháng nguyên phụ thuộc tuyến ức). Còn những kháng nguyên không phụ thuộc tuyến ức được tế bào lympho B nhận diện và hoạt hoá trực tiếp tế bào lympho B.
. Chức năng hỗ trợ miễn dịch:Do tế bào lympho Th có dấu ấn CD4+ đảm nhận.
Tế bào TCD4+ nhận biết kháng nguyên chỉ khi kháng nguyên được trình bày trong khuôn khổ của các MHC lớp II. Sau khi nhận được thông tin kháng nguyên, chúng được hoạt hóa tiết ra các yếu tố miễn dịch hòa tan, đó là các cytokin các yếu tố này có vai trò thông tin, kích thích các tế bào khác tham gia đáp ứng miễn dịch.
ở người, quần thể lympho TCD4+ có dấu ấn CD4+ đó chính là receptor phù hợp với HIV, khi virus xâm nhập chúng bám lên bề mặt của TCD4+ nhờ có phân tử CD4+ do đó TCD4+trở thành tế bào đích của cả virus HIV lẫn hệ miễn dịch. TCD4+bị tiêu diệt, số lượng giảm dần dẫn tới giảm IL, các tế bào có thẩm quyền miễn dịch không được hoạt hóa, hệ thống miễn dịch hoàn toàn tê liệt đó chính là cơ chế gây bệnh HIV.
- Cytokin: Các tế bào có thẩm quyền miễn dịch thông tin với nhau thông qua những chất dẫn truyền có tên chung là Cytokin (cyto = tế bào và kinin = hoạt tính). Cytokin còn có tên là Interleukin có nghĩa là chất có tác dụng giữa các tế bào bạch cầu với nhau (inter = giữa leukin = bạch cầu) và dạng viết tắt IL được dùng phổ biến. Hiện nay người ta đã xác định có rất nhiều các cytokin khác nhau có vai trò kích thích và điều hòa miễn dịch.
Đặc điểm chung là một Cytokin có thể do nhiều loại tế bào khác nhau sản xuất, ngược lại
Viêm Giết tế bào Tổng hợp kháng thể
Kháng nguyên + APC Các tế bào T Tế bào T quá mẫn chậm (TDTH) Tế bào giết tự nhiên (NK) Tế bào T độc (Tc) Tế bào T trợ giúp (Th) Kích thích ngoài Kích thích tế bào B
một loại tế bào có thể sản xuất ra nhiều loại Cytokin khác nhau.
Với chức năng hỗ trợ miễn dịch, TCD4+ tiết ra các Cytokin: IL-2, IL-4, IL-6 cảm ứng các tế bào lympho B, các tế bào này phân triển thành tương bào tiết kháng thể.
- IL2 hoạt hóa tế bào NK thành tế bào diệt, tìm diệt các tế bào ung thư, tế bào của cơ thể bị nhiễm virus.
- MAF (macrophage activated Factor): yếu tố hoạt hóa đại thực bào làm cho quá trình thực bào của đại thực bào được hoàn chỉnh, tăng cường tiêu diệt kháng nguyên.
- IL2 tự hoạt hóa Th, hoạt hóa TCD8.
. Chức năng loại trừ kháng nguyên:Do nhóm tế bào TCD8 đảm nhận, đó là các dưới nhóm Tc (C = cytotoxic - có độc tính với tế bào).
TCD8 chỉ nhận biết kháng nguyên khi kháng nguyên kết hợp với các phân tử MHC lớp I. Khi tiếp nhận thông tin kháng nguyên, TCD8 mẫm cảm và trở thành kháng thể tế bào có nhiệm vụ ly giải các tế bào có biểu hiện kháng nguyên lạ, đó là những tế bào nhiễm virus, vi khuẩn nội bào và các tế bào ung thư.
Tc gây độc tế bào bằng chất độc do chúng tiết ra (IL) như vậy TCD8 là 1 kháng thể tế bào đặc hiệu với chức năng tiêu diệt các tế bào đã nhiễm vi sinh vật hoặc các tế bào thoái hóa, có cấu trúc thay đổi hoặc gây ra phản ứng loại thải ghép dị gen, góp phần làm trong sạch cơ thể.
Tc cũng tiết ra các lymphokin hoạt hóa đại thực bào, giúp các đại thực bào trở lên hoạt động để tiêu diệt các vi sinh vật ký sinh thường xuyên hay nhất thời ngay bên trong các tế bào đại thực bào (các Mycobacterium, Listeria, Salmonella và một số virus).
. Tiết lymphokin: Các tế bào lympho T tiết ra các Interleukin (IL4, IL5, IL6) làm cho các tế bào lympho T có tác động quan trọng đến phản ứng viêm (xâm nhập thực bào).
- Yếu tố TNF (Tumor necrosis factor) là yếu tố gây hoại tử khối u. - Yếu tố hoạt hóa đại thực bào
. Chức năng điều hòa miễn dịch
Do nhóm tế bào lympho T ức chế (Ts - T suppressor) đảm nhận.
Ts giữ cho đáp ứng miễn dịch đặc hiệu của cơ thể diễn ra ở mức cần thiết tránh phản ứng có hại.
- Kìm hãm dòng tế bào lympho Th chống lại các kháng nguyên là các peptit của bản thân, nhờ đó ở cơ thể bình thường không có đáp ứng miễn dịch tự miễn.