1. Khái niệm về bệnh, tật di truyền
- Bệnh, tật di truyền là bệnh của bộ máy di truyền gồm những bệnh, tật phát sinh do sai sĩt trong cấu trúc hoặc số lượng NST, bộ gen hay sai sĩt trong quá trình hoạt động của gen.
- Bệnh di truyền bao gồm các bệnh do rối loạn chuyển hĩa bẩm sinh, bệnh miễn dịch bẩm sinh, các khối u bẩm sinh, chậm phát triển trí tuệ bẩm sinh,. . . .
- Tật di truyền là những bất thường hình thái lớn hoặc nhỏ được biểu hiện trong quá trình phát triển cá thể thường ở quá trình phát triển phơi thai.
2. Bệnh, tật di truyền do đột biến gen (bệnh di truyền phân tử)
Bệnh di truiyền phân tử là những bệnh di truyền được nghiên cứu cơ chế gây bệnh ở mức độ phân tử. Phần lớn kiểu này do đột biến gen gây nên
Sau đây là một số bệnh điển hình
a. Các bệnh rối loạn bẩm sinh trao đổi chất
i. Phenylketonuria (PKU) (hay Phenylketo – niệu):
PKU do đột biến ở khâu 1, dẫn đến théo enzim phenylalamin hiđroxilza, là enzim xúc tác cho phản ứng chuyển hĩa phenylalamin thành tirozin, dẫn đến tình trạng ứa đọng phenylalamin trong máu. Mặt khác, quá trình phân giải phenylalamin thành axit phenylpiruvic cũng được tăng cường, axit này cũng tích tụ trong máu. Cả phenylalamin và phenylpiruvic khi lên não sẽ đầu độc tế bào thần kinh gây điên dại, mất trí.
PKU gặp với tần số trung bình là 4 trường hợp trên10 vạn người, được di truyền như tính trạng lặn xác định bởi gen nằm trên NST thường và thường thấy trong đời sau của những cặp hơn nhân họ hàng gần.
Người mắc bệnh PKU lúc mới sinh vãn mạnh khỏe, nhưng sau một tuần thì biểu hiện mất trí; nhiều cháu khơng đi, khơng nĩi được, thường lên cơn theo định kì; nếu khơng được điều trị thì sống khơng được đến 30 tuổi. Người ta chữa bệnh PKU bằng cách cho bệnh nhân ăn khẩu phần riêng phenylalamin.
ii. Bệnh bạch tạng: người bệnh hồn tồn khơng cĩ sắc tố mêlamin (sắc tố chính của
cơ thể người). Sắc tố này được hình thành từ tirosin qua nhiều giai đoạn trung gian trong các tế bào chuyên hĩa – các sắc bào (mêlamơxit). Để biến đổi bình thường, quá trình này cần enzim tirosinaza. Đột biến gen lặn trên NST thường đã cho khơng cĩ enzim này do khâu số 2 bị phong tỏa trong các sắc bào.
Người bạch tạng khơng cĩ mêlamin ở gốc lơng, da và tế bào biểu bì võng mạc, điều đĩ làm cho mắt cĩ màu đỏ (do soi sáng mạch máu). Bệnh bạch tạng gặp với tần số 5 – 10 trường hợp trên một vạn trẻ em và di truyền theo định luật phân li của Menđen trong lai đơn.
iii. Bệnh loạn dưỡng cơ Đuxen: đây là bệnh do đột biến lặn xảy ra trong gen Dystrophin liên kết với X prơtêin Dystrophin ở bề mặt tế bào cơ khơng được tổng hợp
cơ bị thối hĩa tổn thương chức năng vận động. Bệnh biểu hiện ở 3 – 5 tuổi, nếu nặng dẫn đến tàn phế. Tử vong nhiều ở tuổi 18 – 20.
b. Các bệnh di truyền về Hêmơglơbin (Hb)
Phần tử hêmơglơbin trong hồng cầu được cấu tạo từ 4 chuỗi pơlipeptit (glơbin) gồm 2 loại khác nhau và hem. Kết quả phân tích Hb ở các giai đoạn khác nhau của quá trình phát triển cá thể cho thất: mỗi giai đoạn được đặc trưng bởi 2 cặp pơlipeptit khác nhau:
Giai đoạn phơi lần lượt theo thời gian là Hb gowerI (ϕ2ε2); Hb gowerII (α2ε2); Hb porladI (ϕ2γ2); giai đoạn thai cĩ Hbf (Hb foctal) (α2γ2); cịn giai đoạn trưởng thành cĩ HbA (α2β2) và HbA2 (α2δ2). Kí hiệu ϕ đọc là zêta; ε - epsilon; γ - gamma; α - anpha; β - bêta;
δ - đenta.
Gen cấu trúc mã hĩa chuỗi epsilon, gamma và bêta nằm trên NST số 11, cịn gen lớn nhất hĩa chuỗi zêta và anpha nằm trên NST 16
Người ta đã phát hiện hơn 100 đột biến gen liên quan đến các biến đổi của chuỗi α và chuỗi β
Sự biến đổi cấu trúc của phân tử prơtêin do đột biến cĩ thể dẫn đến biến đổi chức năng của nĩ theo một trong 2 hướng sau: mất hồn tồn chức năng, thay thế về chức năng khác, giảm hiệu lực về một số chức năng nào đĩ làm mất cân bằng giữa các tiểu phần.
Ví dụ: Đột biến trội xảy ra ở gen mã hĩa chuỗi bêta (s → S) làm thay thế cặp T-A
bằng cặp A-T làm cho codon XTX mã hĩa axit glutamic (ở mạch mang mã gốc) → codon
XAX mã hĩa valin, biến HbA( dạng bình thường ) → HbS. Valin cĩ tính chất điện khác
với axit glutamic làm giảm khả năng vận chuyển ơxi của Hb. Mặt khác sự thay thế bằng valin sẽ làm cho Hb bị khử ơxi, trở thành khơng hịa tan, hình thành những bĩ sợi hình ống quánh đặc làm biến dạng hồng cầu.
Hồng cầu khuyết hình liềm (cịn gọi là hồng câu liềm) dễ bị phân hủy (vỡ hồng cầu), dẫn đến thiếu máu nghiêm trọng: từ đĩ sự tạo huyết tăng lên gấp bội, buộc tụy phải hoạt động quá mức, do đĩ sưng lên. Sự biến dạng của hồng cầu làm cho nĩ khĩ lưu thơng trong mạch máu dễ gây hiện tượng tắt mạch (nghẽn mạch). Vì lí do trên nên người ta gọi là “ bệnh thiếu máu hồng cầu hình liềm”.
Trong thực tế những người đồng hợp tử về gen trội đột biến này (SS) thương chết lúc sơ sinh họat trong giai đoạn 3 tháng đến 25 tuổi; tuy nhiên các thế hệ dị hợp Ss lại cĩ sức đề kháng cao với bệnh sốt rét cơn.
Số liệu điều tra về đời con của các cặp vợ chồng điều cĩ kiểu gen dị hợp Ss
(Ss x Ss) đã cho thấy: Trong số 409 trẻ con sinh ra thì cĩ 263 trẻ bị hồng cầu liềm, 146 cịn lại là bình thường. Ở đây, tỉ lệ 3 hồng cầu liềm: 1 bình thường thay bằng tỉ lệ 2 hồng cầu liềm (Ss) : 1 bình thường (ss). Tỉ lệ một lần nữa khẳng định đây là một đột biến trội, di truyền trong tỉ lệ MenĐen trong lai đơn.
Người ta cũng đã phát hiện một đột biến khác làm biến đổi cấu trúc của Hb, biến HbA → HbC do axit glutamic được thay thế làm lisin.
Một đột biến trội khác ở gen Hbβ trên NST 11 gây ra bệnh thalassemiea, cịn được gọi là bệnh “ thiếu máu vùng biển”. Khi ở dạng đồng hợp, thường gây thiếu máu trầm trọng ở trẻ em do làm vỡ hồng cầu, hàm lượng Hb giảm, dễ chết sớm.
Theo thống kê của viện huyết học và truyền máu, bệnh viện Bạch Mai, ở Việt Nam tồn tại phổ biến là dạng dị hợp tử β - thalassemiea thuộc thể β.
3. Bệnh, tật di truyền do liên quan đến đột biến NST.
- Bệnh NST là những bệnh do đột biến cấu trúc và số lượng NST gây nên.
- Các biến đổi NST gây ra bệnh NST thường xuất hiện lặp lại mà khơng phải do thế hệ trước truyền lại.
- Các thay đổi bất thường của NST cĩ tác dụng lớn nhất ở thời kì thai nhi vì chúng cĩ tần số cao và là nguyên nhân chủ yếu của sẩy thai (khoảng 50% trường hợp sẩy thai do kiểu nhân khác thường).
- Những trường hợp cịn sống sĩt đều là các thể dị bội với tần số khác nhau.
- Việc thừa hay thiếu chỉ 1 NST đã làm rối loạn cân bằng của 1 bộ NST và gây nên các bệnh hiểm nghèo gây chết.
- NST số 21 bị mất đoạn sẽ bị ung thư. a. Thể dị bội ở NST thường.
+ Ba NST số 13 (hội chứng Patau): bắt gặp với tần số 0,05 – 0,27 trên 1000 trẻ sơ sinh. Kiểu hình đầu nhỏ, sức mơi tới 75%, tai thấp và biến dạng…
+ Ba NST số 18 (hội chứng Etuơt): bắt gặp với tần số 0,1 – 0, 27 trên 1000 trẻ sơ sinh. Kiểu hình trán bé, khe mắt hẹp, cẳng tay gặp vào cánh tay…
+ Ba NST 21 ( hội chứng Đao): bắt gặp với tần số 1/800 trẻ sơ sinh. Đây là kiểu biến đổi NST được biết tới lâu nhất, được nhà vật lí lang Dom Down phát hiện đầu tiên từ năm 1866. Bệnh nhân Đao cĩ vĩc dáng bé, lùn, cổ rụt, má phệ, miệng hơi há, kém trí lực hoặc ngu đần. 95% trường hợp bị bệnh Đao cĩ nguyên nhân là sự phân li khơng bình thường của cặp NST 21 ở bố hoặc mẹ, cả hai NST của cặp này cùng đi về một giao tử, kết quả là con sinh ra thừa NST của cặp 21. Trong một số trường hợp (khoảng 5%), hội chứng Đao cịn là kết quả của chuyển đoạn xảy ra ở cơ thể bố hoặc mẹ: Bố và mẹ nạn nhân bề ngồi thì bình thường nhưng chỉ cĩ 45 NST riêng biệt, cịn 1 NST lại do các phần của NST 15 và 21 nối với nhau. NST này khơng thể cặp đơi bình thường trong giảm phân, kết quả là con sinh ra cũng cĩ thêm 1 NST ở cặp 21. Nhiều cơng trình nghiên cứu cũng cĩ kết quả: Tỉ lệ con sinh ra bị bệnh Đao tăng theo độ tuổi của bố mẹ, đặc biệt là các bà mẹ lớn tuổi vẫn sinh con.
Tuổi mẹ (năm) < 30 30 – 34 35 – 39 40 – 44 >44 Số ca bị bệnh Đao /
1000 trẻ sơ sinh
<1 1 – 2 2 – 5 5 – 10 10 - 20
Kết luận này cĩ cơ sở khoa học ở chổ: về mặt di truyền tế bào học cĩ sự sai khác trong quá trình phát sinh giao tử ở nam và nữ. Ở nữ giới, từ khi mới ra đời đã cĩ các nỗn bào I ở giai đoạn giảm phân I: trong khi đĩ, ở đàn ơng phải đến tuổi dậy thì mới hình thành giao tử. Trong quãng thời gian dài, trứng chịu tác động của các nhân tố bất lợi như các tia phĩng xạ và các tác nhân gây đột biến khác.
b. Thể dị bội ở NST giới tính:
+ Hội chứng Claiphentơ ( XXY): bắt gặp ở tần số 0,5 – 1,6 trên 1000 trẻ sơ sinh. Kiểu hình là nam, chân tay dài, thân cao khơng bình thường, tinh hồn nhỏ, si đần. khơng cĩ con.
+ Hội chứng 3X (XXX): bắt gặp với tần số 0,5 – 1,68 trên 1000 trẻ sơ sinh. Kiểu
hình là nữ, buồng trứng và dạ con khơng phát triển,thường rối loạn kinh nguyệt, khĩ cĩ con.
+ Hội chứng Tớcnơ (XO): H. H. Turner và cộng sự phát hiện đầu tiên vào năm
1938. Hội chứng này xảy ra ở khoảng 1 trong số 3000 lần sinh con nhưng 90% đã bị sẩy thai đột ngột; vì vậy bệnh nhân Tớcnơ sống đến lúc trưởng thành chỉ khoảng 1 trong 5000 lần sinh. Bệnh nhân Tớcnơ cĩ các dị hình như: khơng cĩ buồng trứng, thiếu các tính trạng giới tính thứ cấp ( những đặc điểm đặt trưng cho nữ giới như: tĩc, vú, giọng nĩi…).
Cơ chế hình thành bộ NST 45 + X ở bệnh nhân Tớcnơ là do một tế bào trứng khơng cĩ NST giới tính, hoặc do mất đi một NST giới tính trong nguyên phân ở các lần phân cắt đầu tiên, sau khi hình thành hợp tử XX và XY. Trường hợp thứ hai nĩi trên thường tạo ra thể khảm (mosaic) X/XX. Bệnh nhân hình thành theo cơ chế này ít dị hình hơn là dạng 45 + X, thể hiện nứ tính rõ nét hơn, kinh nguyệt ít bị rối loạn hơn và khả năng cĩ con cao hơn.
Người ta đã phát hiện được hiện tượng bệnh nhân chỉ cĩ một NST nhưng là sự kết hợp của NST X thứ nhất với một đoạn của cánh dài hoặc cánh ngắn của NST X thứ 2. Bệnh nhân cĩ NSTX mang đoạn của cánh dài của NST thứ hai thì cĩ vĩc dáng lùn, cĩ triệu chứng của bệnh Đao.