- Bột đường: Làm cho viên chắc, điều vị
3. Một số tương kỵ, tương tác thường gặp trong bào chế thuốc
3.1. Tương kỵ vật lý 1 Dạng thuốc lỏng
3.1.1. Dạng thuốc lỏng
Biểu hiện chung là hiện tượng dược chất khơng hịa tan hết hoặc kết tủa.
❖ Do phối hợp dược chất với dung môi, tá dược không phù hợp
- Phối hợp dược chất ít tan hoặc thực tế khơng tan với dung môi là nước (VD: tinh dầu, menthol, long não, bromoform, các sulfamid dạng acid, các chất kháng viêm không steroid như ketoprofen, diclofenac…).
- Phối hợp các dược chất tan trong dung môi phân cực với dung môi không phân cực (VD: các muối alcaloid với dung môi là dầu).
- Dược chất tan trong dung môi nhưng nồng độ quá cao vượt quá độ tan (VD: thuốc tiêm Natri diclofenac, elixir paracetamol).
- Trong thành phần có nhiều dược chất tan trong dung môi nhưng tổng lượng chất tan vượt quá nồng độ bão hòa.
➔ Khắc phục:
Sử dụng hỗn hợp dung môi
VD1: Thuốc tiêm phenolbarbital
Natri phenolbarbital 10g hoặc 20g Nước cất pha tiêm vđ 1000 ml
+ Độ tan của Natri phenolbarbital / nước là 1/3, nhưng dễ bị thủy phân
+ Dùng một tỷ lệ thích hợp propylen glycol hoặc hỗn hợp propylen glycol và alcol ethylic
→ BP 1988 Natri phenolbarbital 20g
Propylen glycol-nước cất (90 :10) vđ 1000 ml
→ Hay : Natri phenolbarbital 13%
Alcol ethylic 10%
Nước cất pha tiêm 10% Propylen glycol vđ 100% pH 8,5 – 10,5
82
VD2: Thuốc nhỏ tai Chloramphenicol - Dexamethason
Chloramphenicol 5,0g Dexamethason acetat 0,1g
Dung môi vđ 100ml
+ Độ tan Chloramphenicol trong nước là 1/400 và dexamethason acetat gần như không tan trong nước cho nên khơng thể hịa tan hết ngay cả khi sử dụng CDH
→ Dùng hỗn hợp dung môi:
Propylen glycol 35 ml Nước cất pha tiêm vđ 100 ml
VD3: Thuốc tiêm Co-trimazon
Sulfamethoxazol 20g
Trimethoprim 4g
Chất phụ và dung môi vđ 100ml
+ Sulfamethoxazol tan trong nước 1/3400, tan trong alcol 1/50, tan tốt trong hydroxyd kiềm
+ Trimethoprim rất ít tan trong nước (0,04%), ít tan trong alcol ethylic, tan tốt trong alcol benzylic (7,29%), tan ít trong propylen glycol (2,57%) và tan trong glucourol
→ Hòa tan Sulfamethoxazol trong dung dịch kiềm (NaOH) hoặc các dung
dịch kiềm amin như mono, di, tri ethanolamin
→ Hòa tan Trimethoprim trong các dung môi: nước cất pha tiêm - propylen
glycol - alcol benzylic hoặc nước cất pha tiêm - glucourol - alcol benzylic
Sử dụng chất làm tăng độ tan
VD4: Polyvitamin
Trong thành phần có các vitamin tan trong dầu và các vitamin tan trong nước với nồng độ khá cao
+ Vitamin A, D, E: dùng dầu lạc hay dầu olive
+ Vitamin B, C, PP: hỗn hợp nước - glycerin - propylen glycol
+ Sử dụng CDH như tween 20, 80 với các nồng độ thích hợp để tăng độ tan vitamin/dầu và dầu trong dung mơi phân cực
+ Ngồi ra điều chỉnh pH và thêm chất bảo quản
VD5: Thêm KI / dung dịch Lugol, thêm natri benzoat trong dung dịch cafein VD6: Thuốc tiêm Calci gluconat 10%
Calci gluconat 1000g Nước cất pha tiêm vđ 10 lít
83
+ Calci gluconat ít tan trong nước (1/30), vì vậy để pha dd tiêm 10% cần phải cho thêm acid boric hay acid lactic để làm tăng độ tan
VD7: Thuốc tiêm Haloperidol 0,5%
Haloperidol 50g
Nước cất pha tiêm vđ 10 lít
+ Haloperidol rất ít tan trong nước (1/10.000), thêm acid lactic làm tăng độ tan
Chuyển sang dạng hỗn dịch
VD8: Thuốc tiêm Hydrocortison
Hydrocortison acetat micronise 1,25g Nước cất pha tiêm vđ 100ml Hydrocortison acetat rất sơ nước cho nên cần thêm vào:
+ Chất gây thấm: Tween 20, tween 80
+ Chất ổn định: làm tăng nồng độ nhớt như MC, CMC + Thay một phần nước cất bằng propylen glycol + Thêm chất bảo quản như nipazin, nipasol
Chuyển sang dạng nhũ tương
VD9: Creozot 3g
Natri Benzoat 4g
Cồn ô đầu 1ml
Siro codein 30ml
Nước cất vđ 150ml
+ Creozot là chất lỏng rất ít tan trong nước (1/250), mùi vị khó chịu, kích ứng niêm mạc. Dùng nhũ dịch dầu làm chất dẫn.
Lựa chọn trình tự pha chế, phối hợp các dược chất cũng như tá dược
một cách hợp lý nhất
VD10: Natri – Kali tartrat 2g
Natri sulfat 3g
Natri hydrocarbonat 2g
Nước cất vđ 25ml
+ Muối Natri – Kali tartrat (muối Seignet, C4H4KNaO6.4H2O) tan 1/1,2 ở 150C
+ Natri sulfat (Na2SO4.10H2O): 1/1,8 (200C), 1/0,33 (330C) + Natri hydrocarbonat (NaHCO3): 1/12 (150C), 1/6 (600C)
→ Hòa tan Natri hydrocarbonat trong nước ấm ở nhiệt độ < 600C. Khi nhiệt độ ở 330C thì cho Natri sulfat vào. Cuối cùng cho Natri – Kali tartrat vào khuấy cho tan hết, thêm nước vừa đủ thể tích. Lọc.
84
VD11: Thuốc tiêm Vitamin C 10%
Acid ascorbic 10.0kg
Natri hydrocarbonat 1,8kg Natri metabisulfit 0,2kg Nước cất pha tiêm vđ 100 lít
+ Acid ascorbic dễ bị oxy hóa, chuyển sang màu vàng rồi nâu và khơng cịn tác dụng
+ Dùng Natri hydrocarbonat hay NaOH để chuyển acid ascorbic về dạng ascorbat bền vững hơn và dùng Natri metabisulfit làm chất chống oxy hóa
+ Nếu hịa tan Na hydrocarbonat trước rồi đến acid ascorbic và đến metabisulfit, dung dịch thu được sẽ nhanh chuyển sang màu vàng (nồng độ kiềm ban đầu quá lớn, một số phân tử bị phân hủy, chất chống oxy hóa khơng phát huy hết tác dụng)
+ Hịa tan metabisulfit đến acid ascorbic sau đó cho NaHCO3 vào khuấy cho đến sủi bọt. Thêm nước cất vừa đủ. Lọc.
Thay đổi dược chất hoặc chất phụ, tá dược, dung môi trong đơn thuốc
hay công thức mà thành phần này là nguyên nhân dẫn đến tương kỵ
VD12: Phenolbarbital 1g
Kali bromid 5g
Natri bromid 5g
Siro cam 30ml
Nước cất vđ 150 ml
+ Phenolbarbital ít tan trong nước (1/4000) – Thay phenolbarbital bằng Na phenolbarbital (1/3)
+ Siro cam tạo ra mơi trường acid chuyển về phenolbarbital ít tan nên thay siro cam bằng siro đơn
❖ Do xảy ra hiện tượng hóa muối
- Hóa muối là hiện tượng một chất khơng điện giải hoặc điện giải yếu bị một chất điện ly mạnh đẩy ra khỏi dung dịch dưới dạng kết tủa
+ Amoni clorid với nồng độ 1% có thể kết tủa Quinin HCl
+ Các iod kiềm với nồng độ 1% có thể kết tủa các muối Quinin, codein, morphin HCl và Strychnin sulfat
+ Các bromid kiềm và kiềm thổ phải ở nồng độ > 6% mới có thể kết tủa các muối alcaloid nói trên.
85
→ Khắc phục:
- Phải hịa riêng các muối halogen thành các dung dịch lỗng có nồng độ thấp hơn nồng độ có thể gây ra kết tủa các chất điện ly yếu.
- Nếu nồng độ halogenic trong đơn thuốc vượt quá nồng độ gây tương kỵ, phải tăng lượng chất dẫn một cách thích hợp VD13: Đơn A Đơn B Papaverin HCl 0,2g 0,3g Natri bromid 2,5g 6,0g Calci bromid 5,0g 6,0g Siro đơn 30ml 30ml Nước cất vđ 150ml 150ml
+ Nồng độ muối bromid trong đơn A là 5%, chưa đến nồng độ gây kết tủa nhưng vẫn cần pha loãng khi điều chế
+ Nồng độ muối bromid trong đơn B là 8%, dùng biện pháp tăng gấp đôi lượng dung môi, cần chú ý dặn bệnh nhân dùng cho đúng liều
❖ Do các chất keo bị ngưng kết, đóng vón
- Thay thế các chất điện giải bằng các chất phụ hoặc tá dược thích hợp
VD14: Dung dịch nhỏ mắt Protargol 3%
Protargon 3g
Natri clorid 0,9% vđ 100ml
+ Dùng dung môi là nước, nếu cần đẳng trương dùng chất khơng điện ly.
❖ Do có dược chất thay đổi dung mơi gây ra hiện tượng kết tủa
- Độ tan của dược chất trong dung dịch có thể bị thay đổi khi thêm vào dung môi thứ hai, dẫn đến hiện tượng kết tủa trở lại: cồn thuốc hòa tan tinh dầu, nhựa, acid thơm, khi thêm nước vào, độ tan của các chất này giảm và xuất hiện kết tủa.
→ Khắc phục:
- Thêm các chất làm tăng độ tan
- Điều chế dưới dạng hỗn dịch mịn bằng phương pháp ngưng kết
VD15: Cồn kép opizoic 20ml
Siro đơn 20ml
Nước cất vđ 100ml
+ Một số chất tan trong cồn opizoic như acid benzoic, long não, hay anethol trong tinh dầu tiểu hồi sẽ kết tủa khi cho thêm nước vào