trường acid.
- Với các tanat alcaloid và tanat glycosid có thể hồ tan kết tủa bằng alcol ethylic hoặc glycerin hoặc hỗn hợp 2 dung môi này.
- Điều chế thành 2 dung dịch riêng.
VD26: Thuốc trứng tanin
Tanin 3g
Gelatin 10g
Nước cất 15g
Glycerin 60g
+ Tanin kết hợp với gelatin tạo thành tanatgelatin không tan trong tá dược làm cho thành phẩm bị đục, nhão.
+ Dùng acid tartric hay natri borat (tạo thành acid glycoro-boric) để phá kết tủa.
VD27: Cao lỏng mã tiền 5g
Cồn canhkina 10g
Cao lỏng kola 10g
+ Các alcaloid trong cao lỏng mã tiền sẽ bị kết tủa bởi tanin trong cao lỏng kola. + Acid hoá dung dịch bằng HCl 10% khuấy kỹ cho tủa tan.
3.2.3. Tương kỵ do kết quả của phản ứng oxy hoá khử
Xảy ra khi phối hợp trong cùng một chế phẩm các chất có khả năng oxy hố với các chất khử hoặc trong nhiều trường hợp dược chất dễ bi oxy hoá do ảnh hưởng của tá dược, môi trường.
Một số chất oxy hoá mạnh thường gặp: I2, H2O2, HNO3, H2As2O3, H2SO4 đđ, các muối clorat, iodat, KMnO4, Fe3+...
Các nhóm chức dễ bị oxy hố Ví dụ
Phenol Các steroid có OH phenol
Catechol Catecholamin (dopamin)
Ether Diethylether
Thiol Dimecaprol
92
Acid carboxylic Các acid béo
Nitrit Amyl nitrit
Aldehyd Paraldehyd
Trong thực tế thường gặp các chất dễ bị oxy hoá như các vitamin A, B, C, D..., các kháng sinh như gentamycin, kanamycin..., các corticosteroid (dexamethason...) và nhiều dược chất khác nhủ morphin, adrenalin, aminazin...
→Khắc phục:
- Tránh tiếp xúc trực tiếp giữa các dược chất, tá dược có tính khử với dược chất dễ bị oxy hoá.
- Thay thế những thành phần có khả năng gây tương kỵ.
- Đưa thêm vào các chất chống oxy hố khơng có tác dụng dược lý riêng. - Áp dụng các biện pháp kỹ thuật mới nhằm hạn chế khả năng xảy ra phản ứng. VD28: Natri nitrit 5g Kali iodid 5g Amoni clorid 10g Nước cất vđ 200ml M.f. sol
+ Trong một thời gian ngắn dung dịch sẽ có màu nâu đỏ do kết qủa của quá trình oxy hố khử
NH4Cl + H2O → NH4OH + HCl NaNO2 + HCl → NaCl + HNO2 2HNO2 + KCl → I2 + 2NO + 2KOH
+ Thay NH4Cl bằng amoni acetat hay dùng NaOH 10% để điều chỉnh pH của mơi trường trước khi hồ tan NaNO2
3.2.4. Tương kỵ xảy ra do kết quả của phản ứng thuỷ phân
- Phản ứng thuỷ phân có thể theo cơ chế ion hay phân tử trong điều kiện nhất định, đặc biệt dưới ảnh hưởng của nước, môi trường kiềm, các men.
- Kết quả chế phẩm không đạt chất lượng, vẩn đục hay kết tủa, giảm nồng độ dược chất, tăng các sản phẩm phân huỷ.
Nhóm chức dễ bị thuỷ phân Ví dụ
Ester R-COO-R’ Aspirin, một số alcaloid, thuốc gây tê ROPO3Mx Dexamethason natri phosphat
ROSO3Mx Estron sulfat
93
Lacton Pilocarpin, spironolacton
Amid RCONR2’ Thiacinamid, chloramphenicol
Lactam Penicillin, cephalosporin
Oxim R2C=NOR Các steroid oxim
Imid Glutethimid, ethosuximid
Malonic ureat Các barbiturat
Peroxyd Artemisinin, artesunat
→ Khắc phục:
- Thay thế dược chất bị thuỷ phân bằng các dược chất khác có tác dụng tương tự.
- Hạn chế các tác nhân làm tăng tốc độ phản ứng thuỷ phân.
- Lựa chọn biện pháp kỹ thuật thích hợp như phương pháp màng lọc vô khuẩn thay thế cho phương pháp tiệt khuẩn dùng nhiệt ẩm trong thời gian dài.
VD29: Thuốc nhỏ mắt Atropin sulfat 0.5%
Atropin sulfat 0.5g
Natri borat 2.0g
Nước cất vđ 100ml
+ Trong dung dịch natri borat tạo ra môi trường kiềm làm cho atropin sulfat dễ bị thuỷ phân.
+ Ở pH > 6.0, nhất là trong quá trình pha chế, bảo quản ở nhiệt độ lớn hơn nhiệt độ thường, quá trình thuỷ phân xảy ra càng nhanh hơn
+ thay natri borat bằng NaCl hay acid boric
3.3. Một số tương kỵ và tương tác giữa tá dược với tá dược, giữa tá dược với dược chất trong kỹ thuật bào chế các dạng thuốc dược chất trong kỹ thuật bào chế các dạng thuốc
Tá dược ngày càng phong phú đa dạng về chủng loại, nguồn gốc. Tá dược ảnh hưởng đến q trình giải phóng và hấp thu của dược chất từ dạng thuốc.
3.3.1. Chất bảo quản dùng cho các dạng thuốc
Để đảm bảo hiệu quả điều trị của dạng thuốc trong suốt quá trình bảo quản, cần phải cho thêm chất bảo quản, nhằm mục đích tránh nhiễm khuẩn, nấm mốc.
Khi sử dụng các chất bảo quản, cần chú ý những tương kỵ tương tác có thể xảy ra giữa chất bảo quản và dược chất, tá dược.
Ví dụ: Thimerosal là một trong những chất thường sử dụng cho bảo quản thuốc nhỏ mắt. Thimerosal bị kết tủa bởi các acid loãng, một vài muối kim loại nặng, mất tác dụng bởi ánh sáng, bị oxy hố dần trong khơng khí. Tốc độ oxy hố thimerosal trong dung dịch tăng lên khi có mặt ion đồng. Thimerosal còn tương kỵ
94
với các kim loại và các sulfit, các peroxyd, formol, một số dược chất chứa lưu huỳnh như cystein, glucathion...
Tương kỵ tương tác có xảy ra hay khơng cịn tuỳ thuộc vào điều kiện pha chế, sản xuất, bảo quản và nồng độ các chất có thể phản ứng
3.3.2. Một số tá dược thường dùng cho viên nén, viên nang
Ngày nay tá dược dùng cho viên nén, viên nang rất phong phú. Tương tác giữa tá dược với tá dược hay tá dược với dược chất làm cho SKD của thuốc giảm hay thay đổi tác dụng theo thiết kế ban đầu.
Ví dụ:
Tá dược Khả năng tương tác và tương kỵ
Tinh bột Lactose D – mannitol Avicel Na CMC EC MC, HPC HPMC Talc Magnesi stearat
- Tạo phức với acid salicylic, iod, natri laurylsulfat... - Biến dần sang màu nâu với các amin bậc 1,2
- Tạo phức với một số kim loại (Fe, Cu, Al) - Chất điện ly, các polymer cation
- Acid mạnh, muối tan của sắt - Sáp, các parafin
- Phenol, paraben - Chất oxy hoá
- Hấp phụ các hợp chất amoni bậc 4
- Tăng thuỷ phân và phân huỷ dược chất kém bền trong môi trường kiềm