- Cầu sừng + Cầu liên bào + +
A.Sự chuyển dạng ác tính
Ung thư được khởi phát từ một tế bào cơ thể (còn gọi là tế bào soma) bị đột biến gen không gây chết do tác động của các yếu tố từ môi trường bên ngoài (hoá chất, bức xạ, virút) hoặc do tự phát, một số ít trường hợp do yếu tố di truyền. Kết quả tế bào soma này bị chuyển dạng, trở nên có khả năng tăng sinh quá mức và tự động, tạo thành 1 dòng tế bào u giống hệt nhau.
Tính chất đơn dòng của khối u đã được chứng minh qua nghiên cứu u xảy ra ở các phụ nữ dị hợp tử về gen mã hoá cho glucose-6-phosphat dehydrogenase (G6PD), là gen nằm trên nhánh dài của nhiễm sắc thể X. Các phụ nữ này có kiểu gen là XAXB, mỗi nhiễm sắc thể X chứa gen mã hoá cho 1 isoenzym, A hoặc B, của G6PD.
Ngay từ rất sớm trong thời kỳ phát triển phôi (giai đoạn phôi nang), ở mỗi tế bào phôi sẽ có hiện tượng bất
86
vật thể giới tính Barr), cho nên cơ thể người phụ nữ nói trên thực chất là một thể khảm gồm 2 loại tế bào soma với tỉ lệ bằng nhau, mỗi loại chỉ biểu hiện 1 loại isoenzym của G6PD. Khi phụ nữ này bị 1 u cơ trơn thân tử cung, người ta thấy các tế bào u chỉ có biểu hiện của 1 trong 2 loại isoenzym của G6PD, chứng tỏ tất cả tế bào của u này đều đã được tạo ra từ cùng 1 tế bào soma bị chuyển dạng ban đầu. (Hình 18)
Tế bào cơ thể khi đã chuyển dạng ác tính thành tế bào ung thư sẽ có khả năng tăng sinh tự động, không còn phụ thuộc vào các yếu tố tăng trưởng (YTTT) như các tế bào bình thường nữa. Một trong các lý do là các thụ thể đối với YTTT trên bề mặt tế bào u đã bị thay đổi khiến nó có thể tự kích thích mà không cần đến YTTT hoặc bản thân tế bào u có thể tự sản xuất ra các YTTT cần thiết cho sự tăng sinh của chính mình (kích thích tự tiết - autocrine stimulation).
Trong môi trường nuôi cấy, tế bào bình thường chỉ có thể phân chia 1 số lần nhất định rồi trở nên già cỗi và chết, gọi là đã đạt đến giới hạn Hayflick; trái lại, tế bào u sẽ phân chia mãi mãi khi có đầy đủ chất dinh dưỡng, coi như đã trở nên bất tử. Chúng ta biết đặc điểm cấu tạo của phân tử ADN và cơ chế tái bản ADN ở tế bào nhân thực (eukaryote) chỉ cho phép các nucleotid mới được gắn thêm vào đầu 3’, vì vậy phần đầu mút của nhiễm sắc thể (telomere) sẽ bị rút ngắn từ 50-100 cặp baz sau mỗi lần phân bào. Tuy phần đầu mút của mỗi nhiễm sắc thể có chứa các chuỗi 6 nucleotid 5’-TTAGGG-3’ lập lại hàng ngàn lần, giúp bảo vệ các gen chứa bên trong phân tử ADN nhưng vẫn không ngăn được sự rút ngắn ADN sau mỗi lần tái bản. Chống lại sự rút ngắn này là vai trò của telomerase, một phức hợp enzym lớn có chứa phân tử ARN mồi cho phép phục hồi phần ADN bị rút ngắn; enzym có hoạt tính mạnh ở các tế bào gốc hoặc tế bào mầm sinh dục nhưng hầu như không còn thấy ở các tế bào đã biệt hoá.
Như vậy, giới hạn Hayflick tương ứng với sự lão hoá của các tế bào cơ thể, do phần đầu mút của nhiễm sắc thể đã bị biến mất hoàn toàn sau vài chục lần phân bào, khiến tế bào mất khả năng phân bào và chết. Tế bào u bất tử, có thể phân chia mãi mãi vì sản xuất được enzym telomerase, ức chế sự rút ngắn phần đầu mút nhiễm sắc thể sau mỗi lần phân bào; thực vậy, trong 90% các loại u của người, ghi nhận có sự gia tăng hoạt tính của telomerase, điều này mở ra 1 hướng tiếp cận mới trong phương pháp điều trị nhắm đích. (Hình 19)
Cũng trong môi trường nuôi cấy, các tế bào bình thường chỉ có thể phân chia sau khi đã bám chắc được lên bề mặt của một giá đỡ và khi đã sinh sản thành một lớp thì ngừng lại, do có sự kiểm soát của cơ chế ức chế tiếp cận và cơ chế ức chế mật độ tế bào (Hình 20A). Sự tăng sinh của tế bào u thì không còn chịu sự kiểm soát này, vì vậy chúng có thể sinh sản chồng chất hỗn độn lên nhau mà chẳng cần bám lên 1 giá đỡ; hơn thế nữa, chúng còn có thể tách rời nhau một cách dễ dàng do có những thay đổi cấu trúc màng tế bào làm giảm độ kết dính. (Hình 20B)
Hình 20: Tế bào bình thường (A) và tế bào ung thư (B) trong môi trường nuôi cấy.
Tế bào u có thể sản xuất ra các chất giống như ở tế bào nguyên ủy; thí dụ: tế bào ung thư của carcinôm tế bào gai ở da có thể sản xuất ra chất keratin. Một số loại tế bào u lại có thể sản xuất ra những chất không thấy có ở tế bào nguyên ủy hoặc chỉ có ở tế bào nguyên ủy trong thời kỳ phôi thai; thí dụ: tế bào u của ung thư phổi loại tế bào nhỏ có thể sản xuất ra ACTH, ADH, seretonin; tế bào ung thư gan sản xuất ra alpha fetoprotein (AFP); tế bào ung thư ruột sản xuất ra kháng nguyên carcinôm phôi CEA (carcinoembryonic antigen). Sự sản xuất nghịch thường này được giải thích là do hiện tượng giải ức chế các gen (gene derepression) mã hoá cho các protein nói trên, vốn đã bị đóng lại trong quá trình tăng trưởng và biệt hóa của tế bào (Hình 21).
Tóm lại, tế bào cơ thể một khi đã chuyển dạng ác tính sẽ có khả năng tăng sinh quá mức và tự động, thoát khỏi sự kiểm soát của mọi cơ chế điều
hòa tăng trưởng trong cơ thể. Hình 21: Tế bào ung thư gan sản xuất AFP, tế bào ung thư ruột sản xuất CEA (nhuộm mầu nâu bằng kỹ thuật hóa mô miễn dịch)
88