C. Các virút sin hu (oncogenic virus)
a. Các papillomaviru sở người (HPV)
Papillomavirus là loại virút ADN có ái tính với tế bào biểu mô, có thể gây ra u nhú ở da và niêm mạc. Papillomavirus có hình cầu đường kính 55nm, cấu tạo gồm 1 vỏ bao protein 20 mặt
vùng: vùng mang gen gồm 6 gen biểu hiện sớm là E1, E2, E4, E5, E6, E7 và 2 gen biểu hiện muộn, L1, L2; vùng còn lại không mang gen nhưng chứa các yếu tố điều hoà cần thiết cho hoạt động của HPV trong tế bào chủ. (Hình 46)
Hình 46: Bộ gen của HPV (A); Tế bào rỗng, nhân chứa đầy các virút HPV mới sinh hình cầu (phóng đại trong ô vuông), quanh nhân là khoảng trống do bộ xương tế bào bị phá hủy (B); tế bào rỗng có nhân tăng sắc, có thể có 2 nhân với khoảng sáng quanh nhân, trong lớp trung gian của biểu mô lát tầng (C).
Khi biểu mô lát tầng bị nhiễm HPV (thí dụ ở cổ tử cung), virút chỉ gắn kết được với màng tế bào của lớp đáy để xâm nhập vào bên trong, vì vậy phải có 1 vết rách trong biểu mô để virút có thể tiếp cận. Khi đã vào trong nhân của tế bào đáy, 2 tình huống có thể xảy ra:
- Nhiễm khuẩn tiềm ẩn: HPV tồn tại “yên lặng” dưới dạng ADN vòng nằm ngoài nhiễm sắc thể của tế bào chủ, với số lượng 50-100 bản. ADN vòng của virút chỉ được tái bản 1 lần cho mỗi chu kỳ tế bào đáy. Ở biểu mô bị nhiễm khuẩn tiềm ẩn, không có bất kỳ biến đổi hình thái tế bào nào cho biết đang bị nhiễm HPV.
- Nhiễm khuẩn hoạt động: gen E6 và E7 của virút được biểu hiện khiến tế bào đáy sau khi đã biệt hoá về hình thái và di chuyển lên lớp cận đáy thì vẫn giữ được khả năng tái bản ADN, đồng thời cho phép ADN của virút tái bản; trong các tế bào của lớp trung gian, các gen E1, E2, E4 và E5 sẽ thúc đẩy ADN của virút tái bản mạnh mẽ; gen L1 và L2 được biểu hiện muộn hơn, tạo ra protein capsid để tổ hợp với ADN virút thành các HPV mới; gen E4 phá huỷ các siêu sợi cytokeratin trong bào tương, giúp phóng thích HPV ra khỏi lớp tế bào bề mặt. Hình ảnh tế bào rỗng ở lớp trung gian là kết quả của sự phá huỷ bộ xương tế bào, tạo ra 1 khoảng sáng trong bào tương quanh nhân. (Hình 47)
106
Hiện nay đã phân lập hơn 100 týp HPV khác nhau: - HPV týp 1, 2, 4, 7, gây u nhú da lành tính.
- HPV có ái tính vùng sinh dục-hậu môn, gồm khoảng 40 týp khác nhau; có thể gây ra tổn thương trong biểu mô với nguy cơ chuyển thành ung thư. HPV lây lan chủ yếu qua đường tình dục; tình trạng nhiễm HPV rất phổ biến, 80% phụ nữ ở độ tuổi 20 bị nhiễm HPV, có thể nhiều týp khác nhau cùng lúc, nhưng đến 50 tuổi thì tỉ lệ này chỉ còn 5%. May mắn là đa số các trường hợp nhiễm HPV chỉ có tính tạm thời, sẽ biến mất sau 1-2 năm do tác động của hệ miễn dịch; chỉ những trường hợp nhiễm HPV tồn tại kéo dài mới làm tăng nguy cơ ung thư. Tuỳ theo nguy cơ này ít hay nhiều, phân biệt 2 nhóm: nhóm nguy cơ thấp như HPV týp 6, 11, 42, 44, 53, 54, 62, 66, gây ra conđilôm sùi hoặc tổn thương trong biểu mô gai grad thấp (LSIL); nhóm nguy cơ cao gồm HPV týp 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, gây ra các tổn thương trong biểu mô gai grad cao (HSIL) có khả năng tiến triển thành ung thư xâm nhập.
Cơ chế gây ung thư của HPV là do bộ gen của virút đã được tổ hợp ngẫu nhiên vào ADN của tế bào chủ, gây rối loạn hoạt động của các gen tại đó; trong khi ở các tổn thương tiền ung, bộ gen của virút vẫn nằm riêng biệt bên ngoài. Hoạt động của gen E6 sẽ bất hoạt các protein p53 và protein bax đồng thời tái hoạt hoá enzym telomerase, tế bào chủ dù có mang đột biến gen chẳng những không tự huỷ mà lại còn được bất tử hoá. Gen E7 ức chế protein Rb, giải phóng các yếu tố điều hoà sao chép, thúc đẩy tế bào chủ tăng sinh. Kết quả, tế bào chủ bị chuyển dạng thành tế bào có khả năng tăng sinh tự động, phá vỡ màng đáy và xâm nhập vào mô xung quanh. Tuy nhiên sự nhiễm HPV đơn thuần có lẽ chưa đủ để gây ra ung thư mà còn cần thêm một số đột biến gen khác (chẳng hạn như đột biến tiền-oncogen ras), nay đã dễ xảy ra hơn do bộ gen tế bào chủ không còn ổn định như lúc chưa bị nhiễm virút.