dục nam...
APC 5q Protein bào tương ức chế sự truyền tín hiệu. Ung thư đại-trực tràng.
RB 13q Protein điều hoà sao chép. U nguyên bào võng mạc; ung thư phổi, tuyến tiền liệt, sarcoma xương,...
p53 17p Protein điều hoà sao chép. Hầu hết các loại ung thư.
110
1.Gen Rb: là gen ức chế u đầu tiên được phát hiện, nằm trên nhiễm sắc thể 13. Khi cả 2 gen Rb bị bất hoạt sẽ dẫn đến sự hình thành u nguyên bào võng mạc, một loại ung thư trẻ em hiếm gặp. Trong nhiều loại ung thư của người lớn như ung thư phổi, ung thư vú và ung thư ruột già, cũng thấy có sự bất hoạt cả 2 gen Rb.
Gen Rb biểu hiện trong suốt chu kỳ tế bào, mã hoá cho protein Rb (pRb). Bình thường khi tế bào nghỉ ngơi ở giai đoạn G0 hoặc G1, pRb ở dạng không bị phosphoryl hoá, có khả năng ức chế các protein điều hoà sao chép làm cho sự tăng sinh của tế bào bị kìm hãm. Trái lại, khi tế bào nhận được tín hiệu tăng sinh, pRb sẽ được phosphoryl hoá và không còn khả năng ức chế các protein điều hoà sao chép, kết quả tế bào đi vào phân chia. Như vậy, khi cả 2 gen Rb bị đột biến bất hoạt, protein điều hoà sao chép không bị ức chế sẽ khiến tế bào tăng sinh tự do, dẫn đến sự hình thành u (Hình 50).
Hình 50: Cơ chế tác động của gen Rb
Ở đây cần giải thích vì sao u nguyên bào võng mạc-thể di truyền được xem là 1 ung thư di truyền trội nhiễm sắc thể thường trong khi đó gen Rb lại là gen ung thư lặn: Trong thể bệnh di truyền này, trẻ sinh ra đã nhận được 1 gen Rb bị bất hoạt từ bố hoặc mẹ, gen alen Rb còn lại vẫn bình thường nên tất cả các tế bào soma trong cơ thể trẻ đều ở tình trạng dị hợp tử về gen Rb lành. Các tế bào võng mạc của trẻ ban đầu vẫn bình thường vì chỉ cần có 1 gen Rb lành cũng đủ đảm bảo chức năng kìm hãm sự tăng sinh tế bào. Tuy nhiên, tình trạng dị hợp tử về gen Rb lành của tế bào võng mạc dễ bị mất đi do 1 đột biến mới làm bất hoạt gen Rb lành còn lại (loss of heterozygosity), khiến sự tăng sinh của tế bào này không còn kiểm soát được, dẫn đến u nguyên bào võng mạc. Trái lại, trong u nguyên bào võng mạc - thể lẻ tẻ, trẻ sinh ra nhận đủ 2 gen Rb lành từ bố mẹ; vì thế để tạo được u thì phải có 1 tế bào võng mạc chịu 2 lần đột biến liên tiếp để bất hoạt cả 2 gen alen Rb (mô hình 2 cú đánh của Knudson); điều này ít khả năng xảy ra hơn so với chỉ 1 lần đột biến trong thể di truyền. Như vậy, gen Rb là 1 gen ung thư lặn, nhưng trong u nguyên bào võng mạc-thể di truyền thì “tình trạng dị hợp tử làm dễ bị u nguyên bào võng mạc” đã được truyền theo kiểu trội-nhiễm sắc thể thường. (Hình 51)
2.Gen p53: là một gen ức chế u khác nằm trên nhiễm sắc thể 17. Người ta ghi nhận có sự bất hoạt cả 2 gen alen p53 trong hầu hết các loại ung thư ở người.
Hình 52: Cơ chế tác động của gen p53
Khác với gen Rb, gen p53 chỉ được biểu hiện khi ADN của tế bào bị tổn thương; hàm lượng protein p53 trong nhân tăng lên nhanh chóng, giúp tế bào ngừng lại ở giai đoạn G1 để có thời gian sửa chữa tổn thương trên ADN. Sau khi sửa chữa thành công, tế bào tiếp tục hoạt động tăng sinh bình thường và protein p53 nhanh chóng biến mất khỏi nhân do bị phân hủy. Trường hợp sửa chữa thất bại, protein p53 sẽ kích thích sự sản xuất protein Bax và Bak, đồng thời ức chế bcl-2; kết quả là tế bào bị thúc đẩy đi vào quá trình tự hủy. Như vậy, khi cả 2 gen p53 đều bị đột biến bất hoạt, protein p53 không còn giữ được chức năng bình thường, tế bào dù đang bị tổn thương ADN vẫn tiếp tục tăng sinh và có thể dẫn đến ung thư. (Hình 52)