- Các Cephalosporin thế hệ
2. Sinh tổng hợp Erythromycin
2.2. Cấu trúc vμ tính chất hoá học
Erythromycin R1 R2
A OH OMe
B H OMe
C OH OH
Erythromycin base lμ hỗn hợp của 3 erythromycin A, B vμ C trong đó chủ yếu lμ erythromycin A. Erythromycin base lμ bột tinh thể trắng hoặc hơi ánh vμng, dễ hút ẩm, tan ít trong n−ớc (độ tan giảm khi nhiệt độ tăng), tan trong ethanol, methanol, tan trong acid loãng.
Chủng giống: Streptomyces erythreus (sau nμy có tên lμ
Saccharopolyspora erythrae.
2.3. Lên men sinh tổng hợp
Saccharopolyspora erythrae lμ chủng vi sinh vật hiếu khí, nhiệt độ nuôi cấy thích hợp trong khoảng 30 – 33OC. Quy trình lên men cũng có những đặc điểm t−ơng tự nh− lên men tạo các kháng sinh nhóm tetracyclin. Thμnh phần môi tr−ờng lên men nh− sau (w/v):
Glucose 5,0 % CaCO3 0,6
Bột đậu 3,0 pH 7,0
(NH4)2SO4 0,3 t0 nuôi cấy 33OC NaCl 0,5
Erythromycin có thể đ−ợc chiết khỏi dịch lên men bằng dung môi hữu cơ. Quy trình chiết xuất tiến hμnh nh− sau:
40 oC Butyl acetat Dd NaCl hay Na 2SO4 Làm lạnh pH 2,5 - 3 erythromycin kết tinh cô Chiết sinh khối dịch lên men lọc
Dịch lên men đ−ợc lọc bằng lọc ép khung bản hay lọc trống. Dịch lọc đ−ợc bổ sung dung môi hữu cơ nh− butyl acetat. Khuấy trộn để tạo thμnh một hỗn hợp đồng nhất. Thêm dung dịch muối vô cơ nh− NaCl hay Na2SO4 vμ
khuấy trộn kỹ. Hỗn hợp sẽ phân lớp vμ kháng sinh chuyển sang pha hữu cơ. Kháng sinh đ−ợc tách khỏi dung môi hữu cơ bằng cách cô chân không vμ kết tinh ở 40OC.
Tự l−ợng giá
1. Kể tên các chủng vi sinh vật sinh kháng sinh nhóm macrolid. 2. Trình bμy quy trình lên men vμ chiết xuất erythromycin.
Ch−ơng 12
sản xuất kháng sinh chống ung th−
Mục tiêu
Sau khi học xong ch−ơng nμy, sinh viên phải trình bμy đ−ợc:
1. Nêu đ−ợc tên vμ nguồn gốc các d−ợc phẩm đ−ợc dùng trong điều trị ung th−. Phân loại đ−ợc các kháng sinh dùng điều trị bệnh ung th−.
2. Trình bμy đ−ợc quy trình lên men vμ chiết xuất daunorubicin.
1. Đại c−ơng
Có thể định nghĩa ung th− lμ tên gọi chung cho một nhóm bệnh khoảng trên hai trăm loại khác nhau mμ nguyên nhân chủ yếu của chúng lμ do sự phân chia không kiểm soát đ−ợc của tế bμo, rất nhanh vμ không theo quy luật trật tự. Các tế bμo nμy có khả năng xâm lấn vμ chèn ép vμo các cơ quan vμ tổ chức xung quanh. Khi các ung th− chèn ép hoặc di căn vμo các cơ quan giữ chức năng sống của cơ thể nh− não, phổi, gan, thận thì bệnh nhân sẽ tử vong.
Bệnh ung th− không phải do một nguyên nhân gây ra. Mỗi loại ung th−
có những nguyên nhân riêng biệt. Một tác nhân sinh ung th− có thể gây ra một số ung th− vμ ng−ợc lại một loại ung th− có thể do một số tác nhân. Một trong những tác nhân chính gây ung th− có thể kể đến lμ khói thuốc lá, các yếu tố gây ung th− trong thiên nhiên hoặc tạo ra do chế biến thực phẩm, bệnh nhiễm trùng mạn tính, một số loại virus, vi khuẩn, ký sinh trùng, r−ợu…
2. Các ph−ơng pháp điều trị bệnh ung th−
Ung th− có thể đ−ợc điều trị bằng phẫu thuật, hoá trị liệu, xạ trị liệu hay miễn dịch trị liệu. Việc chọn lựa ph−ơng pháp trị liệu phụ thuộc vμo vị trí vμ
độ của khối u, giai đoạn của bệnh cũng nh− tình trạng của bệnh nhân.
Điều trị bằng phẫu thuật: Khi khối u còn nhỏ có khả năng điều trị triệt để.
Điều trị bằng hoá chất (hoá trị liệu):
Hoá chất vμ thuốc sử dụng trong điều trị ung th− với các mục đích khác nhau nh− điều trị triệt để; hỗ trợ cho phẫu thuật vμ xạ trị hoặc điều trị tạm thời (th−ờng ít dùng, chỉ sử dụng khi đã di căn toμn thân vì loại hoá chất nμy
th−ờng rất độc). Có thể đ−ợc phân chia thμnh các nhóm chính sau (vừa theo cơ chế tác dụng, vừa theo nguồn gốc hoá chất):
a. Hoá chất chống ung th−:
− Dacarbazin; busulphan; các chất alkyl hoá: cyclophosphamid, melphalan, iphosphamid, lomustin.
− Các chất chống chuyển hóa: methotrexat, mercaptopurin, cytarabin; fluorouracin (chống ung th− kìm hãm sự phát triển của tế bμo)
− Các alkaloid từ thực vật vμ các sản phẩm tự nhiên khác: vinblastin, vincristin (dừa cạn); etoposid, teniposid, paclitaxel, các taxoid (từ thông đỏ).
b. Các kháng sinh:
Nhóm các actinomycin: dactinomycin.
Các antracyclin vμ các chất liên quan: doxorubicin (adriamycin); daunorubicin; idarubicin.
Các kháng sinh độc tế bμo khác: bleomycin. c. Hoá chất chống ung th− khác:
Hợp chất platin hữu cơ: cisplatin, carboplatin. Các methylhydrazin: procarbazin.
Các chất khác: asparaginase; estramustin, tretinoin…
Điều trị nội tiết: Dùng nội tiết tố hoặc kháng nội tiết tố bao gồm:
Hormon vμ các chất liên quan nh− ethinylestradiol, megestrol, medroxyprogesteron, buserelin…
Các thuốc đối kháng hormon vμ các chất liên quan: tamoxifen, formestan.
Điều trị miễn dịch: Mục đích kích thích miễn dịch, tăng khả năng đề kháng của cơ thể để diệt tế bμo ung th−, bao gồm:
− Các cytokin vμ các chất điều hoμ miễn dịch.
− Các yếu tố kích thích tăng tr−ởng cụm bạch cầu: filgrastim.
− Các interferon: tự nhiên (interferon alpha vμ beta) … interferon alpha 2a, 2b, n1, interferon beta 1a, 1b.
− Các interleukin: aldesleukin, interleukin.
Điều trị bằng tia xạ: Sử dụng tia phóng xạ γ để diệt tế bμo ung th−. Cùng với phẫu thuật đây lμ ph−ơng pháp điều trị ung th− phổ biến vμ hiệu quả.
Việc chọn lựa ph−ơng pháp điều trị phụ thuộc vμo vị trí, kích th−ớc của khối u, giai đoạn của bệnh cũng nh− tổng trạng của bệnh nhân. Trong các
ph−ơng pháp nμy hoá trị vμ xạ trị có thể gây tổn th−ơng đến các mô lμnh; phẫu thuật không thể triệt để khi đã có di căn.
3. Các kháng sinh chống ung th− nguồn gốc sinh học
Các kháng sinh có nguồn gốc sinh học đ−ợc sử dụng trong điều trị bệnh ung th− có thể chia thμnh phân nhóm chính theo cấu trúc hoá học nh− sau:
Nhóm các actinomycin Nhóm các bleomycin
Nhóm chứa vòng antracyclin
Bảng 12.1. Các kháng sinh chống ung th− nguồn gốc sinh học
Kháng sinh Năm phát hiện Chủng vi sinh vật
Actinomycin F1, C… 1952 Str. chrysomallus Actinomycin D 1952 Str. antibioticus Actinomycetin 1941 Str. albus Bleomycin 1956 Str. verticillus Daunorubicin 1963 Str. peuceuticus; Str. coeruleorubidus
Doxorubicin (adriamycin) 1968 Str. peuceutius var. caesius
Carminomycin Actinomadura carmirtana