O CHCH3 CH3
Phenethicillin Phổ kháng khuẩn hẹp, chủ yếu chống lại các vi khuẩn Gram (+) và bị phân huỷ bởi betalactamase
CHN3 N3
Azidocillin
CH3
CH3
Methicillin Phổ kháng khuẩn hẹp, chống lại đcác vi khuẩn sinh betalactamase −ợc
O CH3
C6H5
Oxacillin ức chế sự phát triển vi khuẩn Gram (+), đặc biệt trên tụ cầu
Staphylococcus sinh penicillinase
OC6H5Cl C6H5Cl
CH3 Cloxacillin
ức chế sự phát triển vi khuẩn Gram (+), đặc biệt trên tụ cầu
Staphylococcus sinh penicillinase mạnh hơn oxacillin
Nafcillin
CH CO O N H2
Ampicillin Phổ rộng, chống lại đkháng penicillin G −ợc các tụ cầu
CH CO O N H2
HO Amoxicillin
Bền trong môi tr−ờng acid, phổ rộng hơn ampicillin, có hoạt tính trên phần lớn vi khuẩn Gram (+) và Gram (-) nh−ng vẫn chịu tác dụng của betalatamase
CH COCOOH COOH
Carbenicillin Tác dụng chủ yếu trên vi khuẩn hiếu khí Gram (-)
S
CH CO
COOH Ticarcillin Tác dụng chủ yếu trên vi khuẩn hiếu khí Gram (-), hoạt tính mạnh gấp 2 – 4 lần carbenicillin
CH CON H N H
CO N N H
3.3.2. Ph−ơng pháp sinh học
6-APA có thể đ−ợc sản xuất bằng ph−ơng pháp lên men từ các chủng
Penicillium. Động học quá trình lên men tạo 6-APA t−ơng tự với lên men tạo penicillin: đồng hoá hydrat carbon nhanh, pH tăng dần vμ trong giai đoạn tạo 6-APA có khi lên đến 7,0 - 7,4. Thời gian lên men kéo dμi từ 108 - 120 giờ. Tuy nhiên quá trình nμy cho hiệu suất thấp vì 6-APA đ−ợc tạo thμnh đồng thời với các penicillin tự nhiên khác, mặt khác chi phí cho việc tách chiết cao. Vì vậy thực tế trong công nghiệp ng−ời ta không sử dụng ph−ơng pháp nμy. Hiện nay ph−ơng pháp enzym vi sinh vật lμ ph−ơng pháp phổ biến để sản xuất 6-APA trong công nghiệp. Ng−ời ta sử dụng penicillinacylase để cắt mạch nhánh của penicillin G hay V. Ph−ơng pháp nμy có nhiều −u điểm, điều kiện phản ứng dễ dμng nên mang lại hiệu quả kinh tế cao. Hiện nay nhiều hãng d−ợc phẩm trên thế giới đã sản xuất 6-APA với tấn l−ợng lớn theo ph−ơng pháp nμy, điển hình lμ hãng d−ợc phẩm Snam Progetti (Italia) với sản l−ợng khoảng 40 tấn/năm;
N S N H O COO H C H 3 C H 3 C O R Penicillinamidase N S H 2N O COO H C H 3 C H 3 + R C O O - Penicillin G, V 6-APA
Có nhiều vi sinh vật có khả năng sinh enzym penicillinamidase: xạ khuẩn, nấm men, nấm mốc có chứa penicillinamidase ngoại bμo. Loại enzym nμy có khả năng thuỷ phân các penicillin K, F, V nhanh, còn đối với penicillin G lại thuỷ phân rất chậm (thấp hơn khoảng 100 lần). Penicillinamidase nội bμo chủ yếu có trong vi khuẩn có tác dụng thuỷ phân nhanh phân tử penicillin G, cắt đứt dây nối peptid ở mạch bên 6 - APA. Enzym nội bμo vμ ngoại bμo có pH hoạt động khác nhau: nội bμo hoạt động mạnh ở pH = 7,3 - 8,5; còn enzym ngoại bμo hoạt động mạnh ở pH = 9,0. Trong công nghiệp hay dùng E. coli vμ
B. megatherium vì chúng cho hoạt tính enzym mạnh nhất. Vi khuẩn E. coli
9637 hay B. megatherium đ−ợc nuôi d−ỡng trong môi tr−ờng có thμnh phần môi tr−ờng dinh d−ỡng nh− sau:
Cao ngô 2%
Pepton 0,5%
Glucose 2%
Acid phenylacetic 0,15% Nhiệt độ 30°C Thời gian 24 giờ
Kết thúc quá trình nuôi cấy chiết xuất lấy penicillinamidase rồi cố định enzym trên polyacriamid - thực hiện quá trình deacyl liên tục phân tử
bμo E.coli hay B. megatherium để sản xuất 6-APA hiệu quả cao nh− dùng ph−ơng pháp enzym bất động. Ph−ơng pháp nμy có thể sử dụng nhiều lần vμ
dịch penicillin G ch−a bị deacetyl hoá có thể sử dụng lại. 6-APA đ−ợc tách ra vμ tinh chế bằng sắc ký trao đổi ion, sấy phun s−ơng hoặc kết tủa ở điểm đẳng điện (pH = 4,3).
Ph−ơng pháp enzym bất động để sản xuất 6-APA cho hiệu suất t−ơng đối cao (90 – 95%) vμ đã đ−ợc áp dụng rộng rãi ở nhiều n−ớc, mang lại hiệu quả kinh tế cao. Hơn 50% sản l−ợng 6-APA trên toμn thế giới đ−ợc sản xuất theo ph−ơng pháp bất động enzym. Hiện nay một số nhμ máy lên men penicillin chỉ cho xuất x−ởng thμnh phẩm lμ 6-APA.
Để tạo ra các penicillin bán tổng hợp có thể sử dụng cả ph−ơng pháp hoá học vμ sinh học bằng cách acyl hoá 6-APA. Tuy nhiên ở công đoạn nμy ng−ời ta sử dụng phổ biến con đ−ờng hoá học nh− đã đề cập ở trên vì enzym acylase th−ờng thể hiện đồng thời cả 2 hoạt tính synthetase vμ hydrolase, thay đổi tuỳ theo điều kiện phản ứng nên cho hiệu suất thấp.