7 NH2 HOOC-CH(CH 2 ) 2 CH 2
3.1. Đại c−ơng về các penicillin bán tổng hợp
Năm 1941, penicillin G lμ kháng sinh có hiệu quả cao, chống lại hầu hết các chủng Staphylococcus aureus. Tuy nhiên đến năm 1947 phần lớn các vi khuẩn phân lập đ−ợc trong bệnh viện đều có tính kháng penicillin. Để giải quyết vấn đề nμy ng−ời ta đã nỗ lực tìm các penicillin mới có tác dụng điều trị tốt hơn.
Về nguyên tắc, để tạo ra một penicillin mới trong lên men sinh tổng hợp có thể dùng ph−ơng pháp thay đổi mạch nhánh bằng cách sử dụng các tiền chất khác nhau. Tuy nhiên bằng con đ−ờng lên men trực tiếp hiện nay ng−ời ta mới chỉ có khả năng tiến hμnh với penicillin G vμ V. Còn để triển khai trong sản xuất công nghiệp, ng−ời ta sử dụng chính penicillin G hay V để chế tạo ra 6- APA lμ nguyên liệu chủ yếu trong quá trình bán tổng hợp ra các penicillin mới. Theo cấu trúc hoá học, các penicillin tự nhiên đều lμ những hợp chất dị vòng của các acid amin có tên gọi lμ acid 6 - aminopenicillanic (6-APA). Việc tìm ra phân tử 6 - APA đã mở ra một h−ớng mới để sản xuất các penicillin bán tổng hợp bằng cách gắn kết các mạch nhánh khác nhau vμo phân tử 6-APA bằng con đ−ờng hoá học hay sinh học. Có hai h−ớng chính lμ acyl hoá nhóm - NH2 ở vị trí số 6 vμ ester hoá nhóm -COOH ở vị trí số 3. Tuỳ theo cơ chế tác dụng các penicillin bán tổng hợp có thể chia thμnh 3 nhóm chính nh− sau:
Nhóm 1: Phổ hoạt tính hẹp nh− các penicillin tự nhiên, chủ yếu tác dụng lên các vi khuẩn Gram (+) nh− liên cầu, tụ cầu không có khả năng tiết ra
enzym penicillinase vμ một số nhỏ vi khuẩn Gram (-) nh− lậu cầu. Th−ờng dùng để uống, đại diện của nhóm nμy lμ phenethicillin vμ azidocillin.
Nhóm 2: Phổ hoạt tính hẹp nh−ng có −u điểm kháng lại penicillinase nên đ−ợc dùng để điều trị các bệnh do các vi khuẩn đã kháng lại penicillin nhóm 1 gây ra. Th−ờng dùng tiêm, trong đó có một số có hoạt tính khi dùng uống nh− oxacillin, cloxacillin…
Nhóm 3: Gồm các chất có phổ hoạt tính rộng lên nhiều loại vi khuẩn Gram (+), Gram (-) vμ vững bền trong đ−ờng tiêu hoá. Đ−ợc dùng để điều trị các bệnh nhiễm trùng đ−ờng hô hấp, tiết niệu, sinh dục vμ nhiễm khuẩn máu. Có thể uống hoặc tiêm. Tuy nhiên chúng vẫn có nh−ợc điểm lμ nhanh chóng bị phá huỷ bởi các vi khuẩn có khả năng sinh penicillinase (hay β - lactamase) nh− amoxicillin, ampicillin. Nhóm penicillin nμy cũng đ−ợc gọi lμ các penicillin không pseudomonas vμ đ−ợc chia theo cấu trúc thμnh 2 nhóm: Nhóm carboxypenicillin (ticarcillin vμ carbenicillin) vμ nhóm acylureido penicillin (piperacillin vμ mezlocillin).
Một số đại diện penicillin bán tổng hợp phổ biến hiện nay lμ:
− Benzathin benzylpenicillin (Benzathin penicillin G) bán tổng hợp từ penicillin G có tính hoμ tan thấp, đ−ợc giải phóng chậm từ vị trí tiêm bắp vμ thuỷ phân thμnh penicillin G có tác dụng đặc trị để phòng vμ
điều trị bệnh thấp tim ở trẻ em.
− Ampicilin: lμ penicillin bán tổng hợp phổ rộng trên cả cầu khuẩn Gram (+) vμ (-). Có tác dụng ức chế sinh tổng hợp mucopeptid thμnh tế bμo. Dạng uống hoặc tiêm bắp hay tĩnh mạch thật chậm.
− Amoxicillin (amino penicillin) lμ penicillin bán tổng hợp bền trong acid, phổ tác dụng rộng hơn penicillin G (đặc biệt có tác dụng chống trực khuẩn Gram (-), tác dụng ức chế sinh tổng hợp mucopeptid thμnh tế bμo của nhiều vi khuẩn Gram (+) vμ (-) trong giai đoạn nhân đôi chủ động. Amoxicillin đ−ợc hấp thu gần nh− hoμn toμn qua đ−ờng tiêu hoá.
− Amoxicillin natri phối hợp với clavulanat kali (với biệt d−ợc Augmentin): có khả năng bất hoạt nhiều β - lactamase th−ờng gặp ở những vi khuẩn đề kháng với kháng sinh β - lactam.