7 NH2 HOOC-CH(CH 2 ) 2 CH 2
3.3.1. Ph−ơng pháp hoá học N
trong môi tr−ờng nuôi cấy P. chrysogenum không có chất tiền thể.
Năm 1959 Batchelor vμ cộng sự đã chiết đ−ợc 6 - APA từ môi tr−ờng nuôi cấy P. chrysogenum (W - 5120) không có chất tiền thể sau khi đã chiết hết penicillin. Ông cho rằng sự hình thμnh 6 - APA lμ giai đoạn gần kết thúc của quá trình sinh tổng hợp penicillin vμ đã công bố phát minh sản xuất 6 – APA. Sau nμy ng−ời ta phát hiện thấy nhiều vi sinh vật (đặc biệt nhóm vi khuẩn đ−ờng ruột) nh− E. coli, B. megatherium... tiết ra penicillinamidase có khả năng thuỷ phân penicillin G hoặc penicillin V tạo ra 6 - APA vμ acid phenyl acetic.
Penicillinamidase
Penicillin G (V) 6-APA + acid phenylacetic 6-APA lμ chất không có hoạt tính kháng sinh đối với tụ cầu vμ cũng bị penicillinase phá huỷ. Tinh thể mμu trắng, khá bền, độ chảy 209 - 210OC. Tan ít trong n−ớc vμ các dung môi hữu cơ.
3.3. Các ph−ơng pháp sản xuất 6-APA
3.3.1. Ph−ơng pháp hoá học N N S COO N O H3N + CH2 C OO R H 2 O O CH2 C OR N O -40 o C P C l 5 N S CO O S i ( C H 3 ) 3 CH2CONH tert. amin (CH3)3SiC l Penicillin G N O CH2 C C l N ROH -40C -
Hình 8.5. Sơ đồ phản ứng tổng hợp hoá học 6-APA từ penicillin G
Ph−ơng pháp hoá học có hiệu suất chuyển hoá cao (đến 90 - 95%) vμ tốc độ phản ứng nhanh, tuy nhiên lại tiêu hao nhiều năng l−ợng, nhiều dung môi vμ chứa đựng nguy cơ ô nhiễm môi tr−ờng cao, đòi hỏi các điều kiện phản ứng rất khó (nhiệt độ -40°C, hoá chất đắt tiền…).
Bảng 8.3. Công thức một số penicillin bán tổng hợp