1.3.4.1. Nguồn gốc
Bupivacain là thuốc tê thuốc nhóm amino amid. Bupivacain được Ekstam tổng hợp vào năm 1957. Cấu trúc hóa học của bupivacain gần giống với mepivacain, chỉ khác là thay nhóm methyl bằng nhóm butyl gắn trên vòng piperidin. Chính Ekstam và Eguer là các tác giả tổng hợp ra mepivacain năm 1956. Bupivacain được Widman sử dụng vào lâm sàng năm 1963 [12], [15], [16], [164].
1.3.4.2. Tính chất hóa học
Bupivacain là muối hydrochlorid của butyl-2'6'-pipecolo-xylidine tồn tại dưới dạng hỗn hợp chùm. Hiện có L-bupivacain và S-bupivacain là dạng đơn đang trong quá trình thử nghiệm lâm sàng.
Bupivacain là một chất dầu dễ tan trong mỡ, hệ số phân ly là 28, pKa là 8,01 và tỷ lệ gắn vào protein của huyết tương từ 88% đến 96%. Dung dịch muối hydrochlorid của bupivacain tan trong nước, ở đậm độ 1% có pH từ 4,5 đến 6.
Ở đậm độ sử dụng trên lâm sàng, tác dụng của bupivacain mạnh gấp 4 lần so với lidocain, tăng thêm đậm độ của thuốc cũng tăng độ mạnh tác dụng nhưng đồng thời cũng tăng độc tính. Nồng độ của thuốc thường sử dụng trên lâm sàng là 0,25% và 0,5% [12], [15], [16], [23], [164].
1.3.4.3. Dược động học
* Hấp thu:
Bupivacain được hấp thu nhanh qua đường toàn thân, có thể hấp thu qua đường niêm mạc nhưng hiện nay chưa được sử dụng trên lâm sàng. Các dạng thuốc và đường dùng hay được sử dụng là gây tê thấm lớp (infiltration), gây tê đám rối, gây tê ngoài màng cứng, gây tê khoang cùng và GTTS. Vì tác dụng độc của bupivacain lên tim nên hiện nay không dùng bupivacain cho gây tê bằng đường tĩnh mạch.
* Phân bố và thải trừ: Bupivacain có một lợi thế là nó dễ tan trong mỡ nên ngấm dễ dàng qua màng tế bào thần kinh [12], [15], [16], [23].
Tiêm thuốc tê
Phân bố tại chỗ Phân bố hệ thống
- Liều lượng - Phân bố trong lòng mạch
- Thể tích - Phân bố ngoài lòng mạch
- Đậm độ - Chuyển hóa
- pH - Thải trừ
- Lưu lượng máu tại chỗ (co mạch) - Khoảng cách tới thần kinh
Tác dụng tại chỗ (gây tê) Tác dụng toàn thân (tác dụng không mong muốn)
Hình 1.8: Phân bố của thuốc gây tê
* Chuyển hóa và thải trừ bupivacain:
Chuyển hóa của bupivacain là nhờ các enzym ở ty lạp thể của gan để tạo ra các sản phẩm là 2,6-pipecoloxylidid, 2,6-xylidin và pipecolic acid.
Trên người, ít thấy chuyển hóa theo thủy phân amid để tạo ra sản phẩm khử butyl-N (PPX) vì chỉ thấy 5% liều lượng thuốc được đào thải dưới dạng PPX. Chỉ 4 - 10% đào thải nguyên chất qua nước tiểu [12], [15], [16], [23].
Khi tiêm vào mô, nhờ đặc tính dễ tan trong mỡ mà thuốc dễ dàng ngấm qua màng phospholipid của tế bào thần kinh. Hơn nữa, do bupivacain có pKa cao (8,1) nên lượng thuốc dưới dạng ion hóa nhiều. Nhờ tác động của hệ kiềm ở mô, thuốc dễ chuyển sang dạng kiềm tự do để có thể ngấm vào qua màng tế bào thần kinh, khi vào trong tế bào, dạng kiềm tự do của bupivacain lại kết hợp với ion H+ để tạo ra dạng ion phân tử bupivacain. Dạng ion này có thể gắn được vào các receptor để làm đóng các kênh natri, làm mất khử cực màng
(depolarisation) hoặc làm cường khử cực màng (hyperdepolarisation) đều làm cho màng tế bào phần kinh bị "trơ" mất dẫn truyền thần kinh [88].
+ ● +
Bịt kênh Đóng kênh
● Màng tế bào thần kinh
+ + + ● + ● ++ - - + ● +
Hình 1.9: Sơ đồ tác dụng của bupivacain [23], [27]
Bupivacain có ái tính với các receptor mạnh hơn và lâu hơn so với lidocain: thời gian gắn vào receptor gọi là thời gian cư trú "dwell time" của lidocain chỉ là 0,15 giây, còn của bupivacain là 1,5 giây. Điều đó làm cho tác dụng vô cảm của bupivacain kéo dài, nhưng đồng thời cũng làm độc tính của bupivacain trên tim kéo dài [12], [15], [16], [23], [30].
Ngoài ra, khác với lidocain, do bupivacain có pKa cao và tỷ lệ gắn với protein cao nên lượng thuốc tự do không nhiều, do vậy khi bắt đầu có tác dụng ta thấy có sự chênh lệch giữa ức chế cảm giác và vận động; đặc biệt ở đậm độ thuốc thấp, bupivacain ức chế cảm giác nhiều hơn ức chế vận động, mức ức chế vận động nhiều nhất ở đậm độ bupivacain 0,75%. Trong khi lidocain ức chế cả thần kinh cảm giác và vận động gần như đồng đều.
Khi sử dụng bupivacain trong GTTS, do hệ đệm trong não tủy hạn chế nên nếu dùng dung dịch thuốc tê có tỷ trọng cao (marcain heavy 0,5%) liều lượng thuốc vừa phải (≤ 0,2 mg/kg) thuốc sẽ phân bổ chủ yếu tập trung quanh vị trí tiêm thuốc, vị trí tác dụng chủ yếu sẽ là ở các rễ thần kinh nằm trong
vùng có đậm độ thuốc cao. Tác dụng ức chế cảm giác và vận động khác nhau không nhiều [16], [23], [30].