- Không đạt: Mẫu thử không đạt yêu cầu về độ hòa tan.
6.4.2.Ph−ơng pháp thử cấp tốc
A BC (6.12) k 1 k
6.4.2.Ph−ơng pháp thử cấp tốc
♦Điều kiện thử
Bảng 6.5. tóm tắt điều kiện thử cho vùng II và vùng IV
Bảng 6.5. Điều kiện thử cấp tốc
Vùng Nhiệt độ (0C) Độ ẩm (%) Thời gian thử (tháng)
II 40 ± 2 75 ± 5 3 IV 40 ± 2 75 ± 5 6 IV 40 ± 2 75 ± 5 6
Với các chế phẩm có hoạt chất kém bền, hoặc có ít tài liệu nghiên cứu đ−ợc công bố, thời gian thử kéo dài hơn 3 tháng so với qui định.
Ng−ời nghiên cứu có thể lựa chọn nhiệt độ cao hơn trong thời gian ngắn hơn, ví dụ 45 đến 500C trong 3 tháng với độ ẩm 75%.
Nếu trong quá trình nghiên cứu, chế phẩm có những thay đổi quan trọng thì cần thực hiện các phép thử nghiệm bổ sung ở điều kiện ôn hoà hơn, ví dụ ở 30 ± 20C, độ ẩm (60 ± 5)%. Những dấu hiệu chứng tỏ có sự thay đổi quan trọng là:
− Giảm hàm l−ợng hoạt chất từ 5% trở lên so với trị số ban đầu. − Có sản phẩm phân huỷ với l−ợng cao hơn trị số cho phép. − pH nằm ngoài giới hạn qui định.
− Tốc độ hoà tan của 12 viên nén hoặc viên nang thấp hơn giá trị của tiêu chuẩn.
− Thay đổi đặc tính vật lý của thuốc nh−: biến màu, tách pha, khó rã,...
Việc thử cấp tốc th−ờng đ−ợc tiến hành trong buồng vi khí hậu có thể kiểm soát đ−ợc nhiệt độ (± 20C) và độ ẩm (± 5%). Một số chế phẩm không thích hợp với thử nghiệm cấp tốc nh−: chế phẩm sinh học, thuốc đạn, thuốc trứng,...
♦Ví dụ:
Nghiên cứu một chế phẩm có hàm l−ợng theo công thức là 100 mg. Thử cấp tốc thời gian 9 tháng ở ba nhiệt độ 350C, 450C và 550C. Kết quả có ở bảng 6.6. Tính hằng số tốc độ và tuổi thọ của thuốc khi bảo quản ở 300C.
Bảng 6.6. Sự thay đổi hàm l−ợng (mg) của chế phẩm Hàm l−ợng Thời gian (tháng) ở 350C ở 450C Hàm l−ợng Thời gian (tháng) ở 550C 0 105 105 0 105 2 103 102 1 102 4 102 100 2 99 6 101 97 3 97 9 99 94 4 94 5 91 Giải: ♦ Vẽ đồ thị lnCt− t(tháng). Tính hồi qui bậc nhất, ta có hằng số tốc độ: - ở 350C: k35 = 0,00623 tháng -1 (r = 0,993) - ở 450C: k45 = 0,0123 tháng -1 (r = 0,997) - ở 550C: k55 = 0,0280 tháng -1 (r = 0,997) ♦ Để tính tuổi thọ ở nhiệt độ 300C cần tính k30 − Vẽ đồ thị lnk − 1/T (0K) theo ph−ơng trình (6. 31) Nhiệt độ (0 C) k ln k (1/ T). 1000 35 0,0062 − 5,083 3,246 45 0,0123 − 4,398 3,145 55 0,0280 − 3,576 3,049 − Tính hồi qui bậc nhất ln k = C1− E0/ RT = 19,7 − 7642 / T − Tính hằng số k30 theo ph−ơng trình (6.32) ln k30 = 19,7 − 7642 / (30 + 273,15) = − 5,52 k 30 = 0,00411
Tuổi thọ của thuốc là khoảng thời gian để hoạt chất còn lại 90% so với trị số ban đầu (ph−ơng trình 6.11), nên:
t 0,9 = 0,105/ k30 = 25,5 tháng
Đây là một ví dụ thử độ ổn định cấp tốc để dự báo tuổi thọ của thuốc. Trị số này cần đ−ợc khẳng định bằng ph−ơng pháp thử dài hạn.
6.4.3. Ph−ơng pháp thử dài hạn
Theo h−ớng dẫn của WHO thì điều kiện thực nghiệm trong ph−ơng pháp thử dài hạn phải gần với điều kiện bảo quản thực tế của thuốc, tức là vùng khí hậu mà thuốc dự kiến đ−ợc l−u hành (bảng 6.3). Tuy nhiên một số tác giả đề xuất điều kiện thử dài hạn là nhiệt độ 25 ± 20C, độ ẩm t−ơng đối 60 ± 5%.
Nghiên cứu độ ổn định dài hạn cần đ−ợc tiến hành trong suốt thời hạn bảo quản thuốc.
♦ Thời gian kiểm tra hàm l−ợng trong mẫu: Năm đầu ở 3 thời điểm 0, 6 và 12 tháng, Từ năm thứ 2: một lần cho một năm.
− Với công thức rất ổn định chỉ cần kiểm tra hai lần: lần đầu sau 1 năm; lần thứ 2 ở cuối hạn dùng.
− Với chế phẩm kém ổn định, số lần kiểm tra nhiều hơn: Năm thứ nhất: 3 tháng/ lần
Năm thứ 2: 6 tháng/ lần Từ năm thứ 3: 12 tháng/ lần
♦ Đối với chế phẩm có yêu cầu bảo quản đặc biệt nh−: chế phẩm vaccin, hormon, thuốc có hoạt chất rất không ổn định,... ng−ời nghiên cứu cần chọn điều kiện thích hợp.
♦ Kết quả thực nghiệm đ−ợc chấp nhận nếu:
− Không có sự thay đổi các tính chất vật lý, hóa học, sinh học. − Chế phẩm vẫn đáp ứng đúng yêu cầu của tiêu chuẩn.
Ph−ơng pháp thử dài hạn mất nhiều thời gian, nh−ng cho kết quả tin cậy. Phép thử này giúp ng−ời nghiên cứu khẳng định tuổi thọ đã dự báo theo phép thử cấp tốc.
6.4.4. Ph−ơng pháp phân tích đánh giá kết quả
♦Lựa chọn ph−ơng pháp phân tích (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Việc lựa chọn ph−ơng pháp định l−ợng hoạt chất và (hoặc) tạp chất phân huỷ phụ thuộc vào:
− Tính chất lý hóa của hoạt chất, tạp chất, − Hàm l−ợng của chúng trong chế phẩm, − Yêu cầu của thử nghiệm.
Các ph−ơng pháp phân tích cần đ−ợc thẩm định: kiểm tra độ đúng, độ lặp lại, độ tái hiện, giới hạn định l−ợng. Riêng ph−ơng pháp xác định tạp chất liên quan, tạp chất phân huỷ cần đ−ợc kiểm tra tính đặc hiệu và độ nhạy.
♦Xử lý số liệu
Số liệu nghiên cứu cần đ−ợc xử lý thống kê để thu đ−ợc thời hạn bảo quản tạm thời. Thời hạn này đ−ợc ngoại suy trên cơ sở thử ổn định cấp tốc. Một thời hạn bảo quản tạm thời 24 tháng đ−ợc chấp nhận khi:
− Hoạt chất đ−ợc coi là ổn định,
− Thử nghiệm cấp tốc không có thay đổi rõ rệt,
− Số liệu hiện có chứng minh rằng những công thức t−ơng tự có thời hạn bảo quản 24 tháng hoặc hơn.
− Nhà sản xuất sẽ tiến hành thử độ ổn định dài hạn trong quá trình bảo quản đã đề xuất.
Sau khi đánh giá độ ổn định, nhà sản xuất cần ghi rõ điều kiện bảo quản trên nhãn thuốc:
− Bảo quản ở điều kiện th−ờng,
− Bảo quản trong khoảng + 20C đến 80C (tủ lạnh), − Bảo quản d−ới 80C (tủ lạnh),
− Bảo quản trong khoảng −50C đến − 200C (tủ đá), − Bảo quản d−ới −180C (tủ đá).
Điều kiện th−ờng theo WHO là: nhiệt độ 15 đến 250C, có thể đến 300C, khô ráo, không có ánh sáng trực tiếp chiếu vào. Điều kiện th−ờng có thể đ−ợc qui định theo từng quốc gia.
Điều l−u ý là những lời chú giải nh−: “bảo quản nơi khô ráo”, “bảo quản tránh ánh sáng” không đ−ợc sử dụng nhằm mục đích che dấu sự ổn định kém của thuốc.
6.5. Các d−ợc chất kém bền vững
Năm 1986 WHO thực hiện đề tài :”Nghiên cứu độ ổn định cấp tốc của các d−ợc chất th−ờng dùng trong điều kiện nhiệt đới”. Điều kiện thử cấp tốc:
− Bảo quản 30 ngày ở 500C, độ ẩm 100%.
− Nếu không có dấu hiệu phân huỷ: tăng nhiệt độ lên 700C trong thời gian tiếp theo 3 đến 7 ngày.
Kết quả cho thấy khoảng 100 d−ợc chất cần đ−ợc l−u ý về độ ổn định: chúng đ−ợc coi là các chất kém bền vững (bảng 6.7)
Bảng 6.7. Các d−ợc chất kém bền vững
TT Tên d−ợc chất TT Tên d−ợc chất