V. Tầm quan trọng của táI tổ hợp trong tự nhiên
2. Vấn đề tiến hoá trong ung th−
Ung th− biểu mô phát triển từ sự sinh tr−ởng biểu mô lành tính gọi là u tuyến (adenoma), u tuyến có thể đ−ợc chia thành các loại u sớm (kích th−ớc nhỏ hơn 1 cm), trung bình (kích th−ớc lớn hơn 1cm nh−ng không phải là trung tâm hoạt động của ung th−) và muộn (kích th−ớc lớn hơn 1 cm và đã phát triển thành ung th−). ở mức độ di truyền, không có một trình tự nhất định nào chung cho các đột biến trong quá trình phát triển ung th−, nh−ng các trình tự xuất hiện trong các tế bào khối u bao giờ cũng góp phần thúc đẩy từng b−ớc sự phân chia tế bàọ Các bằng chứng cho trình tự phổ biến nhất bao gồm những quan sát d−ới đây:
.
Hình 5.15: Quá trình phát triển của ung th−
- Chỉ cần mất một bản copy của gen APC trong vùng 5q21 là đủ để “trải thảm” ruột kết nối bởi hàng trăm hàng nghìn khối ụ Điều này cho thấy rằng mất hoặc đột biến APC có thể là giai đoạn sớm của sự phát triển ung th−.
- Khoảng 50% khối u trung bình và muộn nh−ng chỉ có khoảng 10% khối u sớm xuất hiện trong oncogen KRAS, do đó đột biến gen này có thể liên quan đến sự tiến triển sớm từ giai đoạn sớm đến giai đoạn muộn của các khối ụ
carcinoma Mutator genes MSH2, MLH1, etc
Loss or ADN Activation of loss or loss or mutaion hypomethylation KRAS oncogene mutation mutation of APC of DCC of TP53 (5q) (12p) (18q) (17p)
- Khoảng 50% các khối u muộn và ung th− biểu hiện sự mất tính dị hợp trên đoạn 18q. Điều này t−ơng đối hiếm gặp trong giai đoạn sớm và trung bình của khối ụ Gen đ−ợc xem là gen TS có tên gọi là DCC, mã hoá cho 1 protein t−ơng đồngvới các glycol-protein có vai trò bám dính giữa các tế bào nằm trên bề mặt tế bàọ
- Các ung th− colorectal không phải là adenoma có tần số trung bình trong gen TP53 rất caọ
Các gen gây đột biến đóng góp vai trò của nó trong quá trình chuyển giai đoạn của các khối u bằng việc làm tăng tần số đột biến chung hơn là liên quan trực tiếp đến từng giai đoạn cụ thể trong con đ−ờng phát triển ung th−. Mọi ung th− đều phát triển theo cùng một tiến trình gồm các giai đoạn lịch sử của nó, nh−ng rất khó đoán biết đ−ợc những biến đổi di truyền cơ bản
Đột biến soma không dẫn tới ung th−. Đôi khi nếu 1 đột biến soma không liên quan đến bất cứ đặc điểm nào có lợi cho sinh tr−ởng tế bào thì sẽ xuất hiện đủ sớm trong giai đoạn phôi và trong 1 quần thể tế bào gốc đủ nhỏ để nó có thể sinh ra một dòng kích cỡ khá lớn tế bào đột biến. Những phôi này có thể phát triển thành những ng−ời không bình th−ờng. Việc ng−ời này có sinh ra trẻ bị ảnh h−ởng hay không cò tuỳ thuộc vào dòng mầm của họ có mang các tế bào đột biến hay không.
Thể khảm soma ở mức độ cao: Một số ít tế bào dị bội có thể tìm thấy trong bất kỳ ng−ời
hoàn toàn bình th−ờng nào và số l−ợng này tăng lên theo tuổị Các thể khảm hội chứng Down, Turner..th−ờng đ−ợc phát hiện khi kiểm tra di truyền học tế bào bệnh nhân không bình th−ờng, kiểu hình của họ nằm trong ranh giới giữa mức độ bình th−ờng và không bình th−ờng về mặt thể chất, nh−ng không thể đoán chính xác dựa trên những quan sát về tỷ lệ tế bào bất th−ờng trong máu hay các mô th−ờng đ−ợc kiểm tra khác. Thể khảm về gen đơn th−ờng đ−ợc phát hiện khi theo dõi một đột biến trong gia đình, ở các bệnh di truyền liên kết NST giới tính X và các bệnh trội thuộc NST th−ờng. Những ng−ời bị ảnh h−ởng không có con thì các gen này duy trì trong quần thể bằng các đột biến mớị Các tr−ờng hợp bất th−ờng hơn th−ờng chỉ đ−ợc biết ở dạng thể khảm.
Hiện t−ợng khảm soma ở mức độ thấp: Th−ờng đ−ợc biểu hiện và tìm thấy ở tế bào dạ Hầu hết các tế bào da th−ờng không hoàn hảo, một số xuất hiện thể khảm, các hiện t−ợng nh− nốt ruồi, tàn nhang.. là những ví dụ điển hình.
CÂU HỎI ễN TẬP CHƯƠNG 5
1. Phõn tớch, vẽ sơ ủồ minh họa và cho cỏc vớ dụủiển hỡnh về cỏc hỡnh thức khỏc nhau của ủột biến ủiểm.
2. Phõn tớch cỏc hỡnh thức ủột biến cảm ứng.
3. Phõn tớch sự tỏc ủộng của tia UV và tia X ủối với sự hỡnh thành cỏc ủột biến. 4. Phõn biệt cỏc loại yếu tố di truyền vận ủộng và con ủường tỏi tổ hợp cỏc yếu tố di
truyền vận ủộng vào hệ gen.
5. Trỡnh bày cỏc hỡnh thức sữa chữa ủột biến. 6. Phõn biệt cỏc hỡnh thức tỏi tổ hợp khỏc nhaụ
7. Hóy trỡnh bày những hiểu biết của bản thõn về Ung thư và hệ gen liờn quan ủến sự hỡnh thành tế bào ung thư.
Ch−ơng 6: điều hoà biểu hiện gen
Ị CƠ CHẾ ĐIỀU HềA BIỂU HIỆN GEN Ở SINH VẬT NHÂN SƠ
ở prokaryota các tín hiệu điều hòa là các yếu tố dinh d−ỡng hay hoá lý môi tr−ờng. Để đáp ứng với sự biến động của các yếu tố trên, tế bào thay đổi biểu hiện các gen: Gen có thể tăng c−ờng, giảm hay thậm chí ngừng hẳn hoạt động. Sự điều hòa biểu hiện của gen phần lớn xảy ra ở giai đoạn phiên mã. Cơ chế điều hòa của chúng chủ yếu thông qua các operon. Operon là một nhóm gen cấu trúc có chức năng t−ơng tự nhau th−ờng nằm gần nhau trên ADN và có chung một cơ chế điều hòạ Mỗi operon bao gồm:
- Một số gen cấu trúc nằm gần nhaụ
- Các trình tự ADN khác nhau tham gia vào quá trình điều hòa nh− vùng điều hành (operator), vùng khởi động (promoter),..
Sự sao mã bắt đầu ở một phần xác định trên phân tử ADN để đảm bảo rằng gen đ−ợc sao chép chính xác sang mARN và thứ tự đúng đó đ−ợc sử dụng để giải mã protein hoặc tạo ra phân tử ARN với chức năng của riêng chúng. Tuy nhiên, điều đặc biệt quan trọng là gen chỉ đ−ợc sao mã khi đ−ợc tế bào hay cơ thể yêu cầụ
Phần lớn gen ít khi đ−ợc sao mã và chuyển thành protein t−ơng ứng, chúng đ−ợc miêu tả là những dạng inducible (có thể điều khiển đ−ợc hay cảm ứng). Một số gen đ−ợc sao mã liên tục và do đó chúng đ−ợc miêu tả là các contitutive (gen cơ cấu). Những gen này đ−ợc gọi là
house-keeping gene (những “gen giữ nhà”). Số l−ợng sản phẩm của gen này phụ thuộc vào ái
lực của promoter với ARN polymerasẹ Một ví dụ cho các gen cơ cấu là gen mã hóaα-actin.
Hình 6.1. Một phần bản đồ gen không hoàn chỉnh bao gồm các operon ở vi khuẩn
Những “gen giữ nhà” này th−ờng đ−ợc sử dụng trong sinh học phân tử nh− là một tác nhân điều hòa bên trong, đặc biệt là khi nghiên cứu những gen có thể điều hòa đ−ợc (gen cảm ứng).
* Vùng khởi động (promoter) của Prokaryota: ở prokaryota, holoenzyme polymerase gắn vào một đoạn ở tr−ớc gen đ−ợc gọi là promoter (vùng khởi động). ở Ẹ coli có hai vùng của ADN đ−ợc coi là quan trọng: Đoạn ng−ợc gồm 10 base (vị trí -10) và đoạn ng−ợc gồm 35 base (vị trí -35), có trình tự thống nhất. Hộp -10 có trình tự liên tục là -TATAAT- th−ờng đ−ợc gọi là hộp prinbnow (prinbnow box). Hộp -35 có trình tự -TTGACA-, không phải tất cả promoter đều có trình tự giống chính xác nh− vậy (ví dụ: ở operon lactose có hai trình tự là -TATGTT- (-10)
và -TTTACA- (-35)) nh−ng tất cả luôn rất t−ơng tự nhaụ Không phải mọi sự thay đổi đều đ−ợc chấp nhận, một số thay đổi của trình tự liên tục đó sẽ phá hủy hoàn toàn vùng gắn polymerase.
* Operon: Operon và sự điều hòa của chúng đ−ợc Francois Jacob và Jacques Monod đ−a ra lần đầu tiên vào năm 1961. Một tập hợp các gen ở kề nhau đ−ợc điều khiển cùng với nhau đ−ợc gọi là operon .
Tùy theo từng cách phân loại có thể thấy các operon có các cách kiểm tra nh− sau: + Kiểm soát âm: Sự gắn của protein ức chế làm ngăn cản hoạt động của tất cả các gen trong operon.
+ Kiểm soát d−ơng: Sự gắn của protein điều hòa lên các điểm khởi đầu (initiator) hay các điểm tăng c−ờng (inhacer) kích thích sự phiên mã của gen cấu trúc.
Chất làm cho gen phiên mã đ−ợc gọi là chất cảm ứng (inducer, activator) còn chất có tác động ng−ợc chiều với nó đ−ợc gọi là chất kiềm hãm (repressor). Các gen cảm ứng th−ờng tham gia vào các phản ứng thoái d−ỡng (catabolic reaction) còn các gen ức chế th−ờng tham gia vào các phản ứng biến d−ỡng (anabolic reaction).
Nh− vậy, với mỗi operon có thể có 4 tr−ờng hợp kiểm soát nh− sau:
Hình 6.2 : Các tr−ờng hợp kiểm soát trong hệ thống điều hoà của Prokaryote
+ âm, cảm ứng + âm, ức chế + D−ơng, cảm ứng
+ D−ơng, ức chế (đến nay ch−a có ví dụ cụ thể về kiểu điều hòa này)