Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.4. CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ GÂY UNG THƯ TÚI MẬT, VÀ SỰ HÌNH THÀNH UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN TỪ POLYP TÚI MẬT
Các yếu tố nguy cơ
Kích thước polyp ≥ 10 mm: Theo Behrms [25], qua nghiên cứu phẫu tích bệnh phẩm polyp túi mật thì thấy polyp kích thước lớn hơn 10 mm khả năng ác tính cao, trong khi đó những polyp < 5 mm ít khi gặp ác tính; những polyp > 15 mm khả năng ác tính chiếm 70%, và trong các trường hợp polyp từ 5-15 mm nguy cơ ác tính lên đến 22%. Tác giả Bartlett [23] cho rằng polyp túi mật lành tính chủ yếu phát hiện qua siêu âm tầm soát và nguy cơ ác tính phụ thuộc vào kích thước. Kích thước trên 10 mm khả năng ác tính cao và khi polyp kích thước lớn hơn 18 mm thì nên chỉ định mổ mở để tránh gieo rắc tế bào ung thư vào khoang phúc mạc và di căn lỗ troca. Một số tác giả khác, Choi [36], Shinchi [109], Terzi [124] cũng đồng quan điểm khi polyp có kích thước trên 10 mm thì nên có chỉ định phẫu thuật.
Liên quan đến các hình thái tổn thương polyp khi kích thước ≥ 10 mm thì u tuyến có nguy cơ ác tính 1,7- 4% [90], và polyp cholesterol không có khả năng ác tính [99]. Tuy nhiên, không phải tất cả các polyp trên 10 mm là ác tính. Theo Saleh và cộng sự [101] mô tả một trường hợp kích thước polyp 15x15 mm, hình ảnh siêu âm nghi ngờ ác tính, nhưng sau mổ kết quả mô bệnh học là u tuyến ống. Numata [86] nghiên cứu 35 bệnh nhân polyp có kích thước từ 10-30 mm thì polyp cholesterol chiếm 22,8% (8/35), u tuyến 5,7% (2/35), chỉ gặp 34,2% (12/35) là ung thư biểu mô tuyến.
Polyp tăng kích thước: theo Sugiyama [121], Csender [40], và Kimura [55]
polyp tăng kích thước khi lớn hơn 3 mm so với kích thước lúc đầu dựa trên hình ảnh siêu âm. Koh [57] nhận thấy polyp có kích thước tăng nhanh trong một năm khụng loại trừ khả năng ỏc tớnh nhưng khụng cho biết rừ là tăng kớch thước lờn bao nhiêu, chỉ khuyến cáo tăng đến khi nào trên 10 mm thì nên phẫu thuật. Tác giả mô tả một trường hợp tăng kích thước là ung thư biểu mô tuyến biệt hóa vừa, kích
thước đo được sau mổ 15 mm. Nghiờn cứu của Moriguchi [78] theo dừi bằng siờu âm ở 130 bệnh nhân trong giai đoạn 5 năm không gặp trường hợp nào polyp tăng kích thước là polyp ác tính.
Polyp kết hợp với sỏi túi mật: sự kết hợp giữa sỏi và ung thư biểu mô tuyến túi mật được biết từ năm 1861 qua việc mổ tử thi [63]. Sỏi túi mật là nguyên nhân gây ung thư túi mật nhiều hơn ung thư ống mật ngoài gan. Nguy cơ ung thư túi mật kết hợp với sỏi từ 40 - 100% [46]. Nghiên cứu của Yalcin [131], 90% ung thư túi mật kết hợp với sỏi và ung thư có nguy cơ tăng 2,4 lần nếu đường kính sỏi 2-2,9 cm và tăng 10,1 lần nếu đường kính sỏi 3 cm. Theo Roobolamini [98], 60% ung thư biểu mô tuyến có sỏi kèm. Shiwani [112], chẩn đoán được trước mổ ung thư túi mật kết hợp với sỏi khoảng 4%.
Túi mật sứ: khoảng 20% sỏi calci thành túi mật hoặc túi mật sứ có nguy cơ gây ung thư túi mật [116] và theo Berk [26] chỉ định tuyệt đối cắt bỏ túi mật cho những trường hợp này.
Tuổi ≥ 50: rất nhiều báo cáo đề cập nguy cơ ung thư túi mật gặp ở bệnh nhân lớn tuổi nhiều hơn tuổi trẻ đặc biệt độ tuổi trên 50 [23], [69], [121]. Terzi [124], ung thư túi mật gặp nhiều hơn ở lứa tuổi trên 60. Theo Roa [97], tuổi của ung thư túi mật giai đoạn sớm là 56, giai đoạn tiến triển là 62,9 và giai đoạn di căn xa 63,1.
Đau bụng dưới sườn phải: nghiên cứu của Lou [70], trên 32 bệnh nhân polyp túi mật, trong đó 8 trường hợp đau bụng mơ hồ dưới sườn phải, 4 đau quặn mật chiếm 12,5%, 20 không có triệu chứng. Trong ung thư biểu mô tuyến túi mật, bệnh nhân có triệu chứng đau dưới sườn phải, đau bụng vùng thượng vị hoặc vừa thượng vị và dưới sườn phải gặp tỷ lệ khá cao [78], [108], [110].
Polyp không cuống: Theo Kubota [61] trong tổn thương polyp ác tính thì polyp không cuống chiếm 56%. Theo Kwon [62], đưa ra 3 yếu tố nguy cơ của polyp ác tính: tuổi trên 60, kích thước polyp > 10 mm và polyp không cuống.
Đơn polyp: tỷ lệ đơn polyp ác tính cao hơn đa polyp.Theo Sun [122] mô tả trong nghiên cứu 194 bệnh nhân cắt túi mật do polyp thì các trường hợp đơn polyp có chân rộng, dạng sùi nguy cơ tiềm ẩn ác tính nhiều hơn đa polyp. Bên cạnh đó
Shinkai và cộng sự [111], khuyến cáo nên cắt túi mật cho những bệnh nhân có một polyp hoặc những trường hợp nào có ít hơn 3 polyp vì tác giả cho rằng đơn polyp có nguy cơ ác tính cao hơn đa polyp.
Ngoài ra còn có các yếu tố nguy cơ khác như nhóm máu, chỉ số BMI… cũng được đề cập trong y văn [115], [127], [128].
Vai trò của viêm nhiễm và đột biến gen: ung thư túi mật được mô tả đầu tiên vào năm 1777 [95]. Theo Meriggi [75], ung thư túi mật là do đột biến gen sinh ung P53 ở vị trí đoạn ngắn của nhiễm sắc thể 17.
Theo Singh [115], nghiên cứu vai trò về gen trong bệnh lý ung thư túi mật, tác giả nhận thấy các đột biến gen được tích lũy liên tục trong quá trình phát triển khối u. Sự mất đoạn không ngẫu nhiên ở các nhiễm sắc thể 3p, 4q, 5q, 9b, 10p, 10q, 11p, 14p, 15p, 17p. Các dấu ấn đa hình và hiện tượng mất dị hợp tử đã tìm thấy trong các nhánh của nhiễm sắc thể 1p, 3p, 5p, 5q, 6q, 8p, 9p, 9q,13q, 16q, 17p trong ung thư túi mật. Mất dị hợp tử cánh tay ngắn nhiễm sắc thể 13q và 18q khi ung thư túi mật ở giai đoạn III và IV. Mất dị hợp tử khi biểu mô loạn sản ở các nhánh trong nhiễm sắc thể 3p, 5p, 9q, 13q, 16q, 17p gợi ý rằng những thay đổi này xảy ra ở giai đoạn sớm trong quá trình phát sinh bệnh ung thư túi mật. Cũng trong nghiên cứu của Singh [115], Wistuba và cộng sự nghiên cứu trên 169 dấu ấn vi vệ tinh ở tất cả nhiễm sắc thể cho rằng sự mất đoạn dị hợp tử ở 21 cánh tay gồm những nhiễm sắc thể 7q, 11q, 12q, 18q, 19p, 22q. Các nghiên cứu gần đây của Caca, Tadokora [115], cho thấy sự mất đoạn đồng hợp tử exon 2 của gen p16.
Yoshida [115], cho rằng sự mất đi tính dị hợp tử của gen đè nén khối u p53, DCC, APC, RB và NM23-H1; mất dị hợp tử ở cánh tay dài nhiễm sắc thể 17p tăng theo sự tiến triển của khối u và liên quan đến sự di căn, phổ biến ở ung thư biểu mô tuyến túi mật di căn hơn là so với chưa di căn. Theo Yalcin [131], đột biến RAS đặc biệt K-ras trong ung thư túi mật khi lớp biểu mô tăng sản quá mức làm cho những gen bình thường có thể bị biến đổi gây ra bệnh ung thư và trở thành gen gây bệnh ung thư túi mật. Ung thư túi mật giai đoạn muộn, protein p53 và gen mã hóa gây chết tế bào cyclin D1 và cyclin E, gen BCL2 bị đột biến. Đột biến K-ras chiếm 39 -
59% trong ung thư túi mật [125].
Viêm mạn tính niêm mạc túi mật được cho là yếu tố có thể gây ung thư túi mật.
Theo Yalcin [131], hiện tượng niêm mạc túi mật viêm mạn tính gây chuyển sản hoặc nghịch sản tế bào hình thành ung thư tại chỗ, phát triển thành giai đoạn xâm lấn và di căn xa.
Viêm ruột, nhiễm hóa chất: Methylcholanthrene có thể do được tổng hợp từ aciddeoxycholic. Acid mật có thể là nguyên nhân gây nghịch sản ở niêm mạc dạ dày, ruột và túi mật. Các hóa chất khác như: O-aminoazotoluene, Aflatoxin B và các Nitrosamines [46].
Yếu tố vi trùng và mật: người ta tìm thấy sự có mặt của vi trùng thương hàn, sự có mặt vi trùng Helicobacter pylori, các chủng Helicobacter Bilis, Helicobacter Hepaticus, và Escherichia coli trong dịch mật là tác nhân bệnh sinh và làm tăng nguy cơ ung thư túi mật [115].
Nhiễm kim loại nặng: ở môi trường ô nhiễm gây tăng nồng độ Cadmium, Chromium trong dịch mật được tìm thấy ở bệnh nhân ung thư túi mật.
Metallothionein là chất có trọng lượng phân tử thấp, là một protein gắn với kim loại có vai trò như là một gốc tự do bảo vệ chống lại sự nhiễm độc kim loại nặng.
Metallothionein tăng cao trong ung thư túi mật (70,3%) [115], [131].
Sự hình thành ung thư biểu mô tuyến từ polyp túi mật
Khái niệm về cách gọi polyp trên siêu âm khác với polyp trên mô bệnh học.
Trên siêu âm polyp bao gồm toàn bộ khối u nhô ra từ niêm mạc vào lòng túi mật còn trên mô bệnh học polyp là tổn thương gồm polyp u (u tuyến ống, u tuyến nhánh, u tuyến ống nhánh, ung thư biểu mô tuyến dạng polyp); và polyp không u (polyp viêm, polyp cholesterol, polyp tăng sản…) [42].
Polyp tuyến (trên siêu âm) hay u tuyến (trên mô bệnh học) khi có biểu hiện nghịch sản (tổn thương tiền ung thư) có thể thoái hóa ác tính gọi là ung thư biểu mô, và có nhiều dạng:
- Ung thư biểu mô tuyến dạng nhú nhô vào lòng túi mật giống như polyp và loại này có tiên lượng rất tốt, ít xâm lấn thành, chỉ phát triển vào trong và lấp đầy
lòng túi mật [23].
- Ung thư biểu mô tuyến hình thành từ polyp: những polyp lành thoái hóa ác và hình thành ung thư biểu mô tuyến. Theo Farinon [43], nghiên cứu của Albores- Saavedra và cộng sự ước tính thời gian từ khi polyp nghịch sản có khả năng ác tính thành ung thư tại chỗ mất khoảng 5 năm và ung thư tại chỗ đến giai đoạn xâm lấn mất khoảng 10 năm [43].
Ung thư biểu mô tuyến dạng loét và hoặc thâm nhiễm: loại này không phải do polyp thoái hóa ác tính mà có thể ung thư ngay từ lúc đầu, xâm nhập nhanh vào lớp cơ túi mật và xâm lấn mô lân cận [23].
Theo Roa [97], sự hình thành ung thư biểu mô tuyến túi mật do hai nguyên nhân: (1) sự phát triển không bình thường của lớp biểu mô gọi là tổn thương tiền u hay nghịch sản, loại tổn thương nghịch sản chiếm 50% trong viêm túi mật mạn tính;
(2) một tỷ lệ nhỏ u tuyến túi mật có khả năng thoái triển thành ung thư biểu mô tuyến, thời gian u từ nghịch sản đến ung thư giai đoạn tiến triển mất 10 năm.
Một nghiên cứu khác của Saleh [101], có hơn 30% ung thư biểu mô tuyến túi mật phát triển từ mô tuyến chuyển sản, một số ít từ sự tồn tại có trước của u tuyến.
Theo Kijima, ung thư biểu mô tuyến giai đoạn sớm xuất phát từ u tuyến ống là 13,7% (7/51) [101]. Các nghiên cứu cùng thời với tác giả chứng minh bằng phương pháp hóa mô miễn dịch, phát hiện các dấu ấn ung thư - chất chỉ điểm và bất thường về p16, p53, p21 cho thấy có liên quan đến tiến trình của polyp phát triển thành ung thư biểu mô tuyến [101]. Cũng theo tác giả, trên 59 bệnh phẩm ung thư biểu mô tuyến túi mật phân tích bằng phương pháp PCR cho thấy các tổn thương tiền ung thư dẫn đến ung thư từ mô tuyến chuyển sản là 83% và nghịch sản là 33%. Những bất thường này nằm trong giai đoạn sớm của quá trình sửa chữa gen sinh ung trong túi mật. Park [90], cho rằng thời gian polyp từ giai đoạn nghịch sản chuyển sang ung thư kéo dài hơn 10 năm.
1.5. CÁC PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN HÌNH ẢNH HỌC