1.2. Bệnh thoái hoá khớp
1.2.3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của thoái hoá khớp
1.2.3.2. Cơ chế bệnh sinh
Quá trình diễn biến của THK chia làm 3 giai đoạn chủ yếu [2], [3], [19], [30], [40]:
- Giai đoạn I: Các PGs bị mất dần và các lưới sợi collagen bị thoái hóa làm tổn thương cấu trúc và sự toàn vẹn chức năng của tổ chức. Các bằng chứng cho thấy là các tế bào sụn đóng vai trò chủ yếu trong quá trình này, làm tăng bất thường các enzym proteolytic đặc biệt là matrix metalloprotease (MMPs). Các enzym này gây biến đổi thoái hóa các bó sợi làm các thành phần của sụn. Trong THK, các enzym collagenase, stromelysin I và gelatinase xuất hiện làm thoái hóa các phân tử lớn của chất căn bản, trong khi các phân tử kết dính trong đó có nhiều enzym họ odamalysin có thể đóng vai trò trung tâm trong việc phá hủy cấu trúc của các phân tử kết dính. Các mảnh PGs ít có hiệu quả giữ các phân tử nước hơn so với các PGs bình thường trong việc làm giảm tác động của các quá tải cơ học.
- Giai đoạn II: Bề mặt sụn bị bào và xơ hóa, các mảnh vỡ rơi vào dịch khớp và bị các tế bào đại thực bào màng hoạt dịch thực bào do vậy thúc đẩy quá trình viêm. Các yếu tố khác bao gồm các vi tinh thể và các neopeptid (là các kháng nguyên mới hình thành do các phân tử lớn của các chất căn bản bị thoái hóa) cũng có thể gây ra quá trình viêm.
- Giai đoạn III: Quá trình viêm lan rộng, do các tế bào màng hoạt dịch là các tế bào chủ yếu có tác dụng tiền viêm giải phóng ra các protease và các cytokines tiền viêm thúc đẩy quá trình dị hóa thoái hóa sụn và chất căn bản.
Quá trình này làm kích thích gây tăng phản ứng viêm: mô bênh học màng hoạt dịch trong THK là hỡnh ảnh khụng đồng nhất, từ biểu hiện tăng sinh rừ rệt lớp liên bào phủ và tập trung nhiều lympho và monocyt, đến màng xơ dầy do sự thâm nhiễm các sợi xơ hóa mạnh. Các biểu hiện này gợi ý rằng trong THK các tế bào mặt màng hoạt dịch giữ vai trò chủ yếu như là các yếu tố kích
thích tiền viêm. Nguyên nhân thực sự của thoái hoá khớp vẫn chưa được xác định, có hai giả thuyết bệnh học được đưa ra có liên quan mật thiết với nhau:
• Các yếu tố cơ học: Thông thường khi di chuyển và khi mang vác nặng, tải trọng đè lên sụn khớp, xương dưới sụn và các cấu trúc xung quanh (bao khớp và sụn cơ). Dưới ảnh hưởng của các tấn công cơ học, các vi gãy xương do suy yếu các đám collagen dẫn đến việc hư hỏng các chất proteoglycan.
• Thuyết tế bào cho rằng các yếu tố tấn công cơ học tác động trực tiếp lên mặt sụn gây ra sự hoạt hoá và giải phóng các enzym làm thoái biến chất cơ bản dẫn đến phá huỷ sụn khớp. Sự mất cân bằng giữa tổng hợp và thoái hoá sụn khớp kéo theo sự tích nước tại mô sụn, do đó làm giảm độ chắc và độ đàn hồi của sụn. Các mảnh vỡ của sụn rơi trong ổ khớp sẽ dẫn tới hiện tượng viêm màng hoạt dịch. Hiện tượng mất cân bằng này lại càng gia tăng bởi các cytokin, đặc biệt là chất trung gian interleukin (IL) 1 có khả năng kích thích các tế bào sụn tiết ra enzym làm tăng cường sự tiêu huỷ của sụn, ức chế tế bào sụn tổng hợp PGs và collagen, kết quả dẫn đến sự huỷ hoại sụn không phục hồi.
• Vai trò của enzym trong THK
Các sợi collagen và proteoglyocan là thành phần thay đổi sớm nhất trong bệnh THK. Theo nghiên cứu của Bollet cho rằng có nhiều yếu tố gây tổn thương tế bào sụn, làm giải phóng ra các enzym phá huỷ PGs, kết quả dẫn tới sự thay đổi đặc tính sinh hoá của sụn, gây nên hiện tượng fibrin hoá làm trơ các tế bào sụn [18, 40]. Collagenase được tìm thấy năm 1977, các tác giả cho rằng enzym này được sản xuất từ tế bào sụn bị tổn thương, tác dụng chủ yếu của nó là phá huỷ các vòng cung collagen. Nhiều nghiên cứu thấy ở những vùng sụn khớp bị xói mòn, men collagenase có nhiều hơn ở những vùng khác. Vậy enzym này được sản xuất từ tế bào sụn khớp bị tổn thương hay chính chúng gây tổn thương tế bào sụn khớp hay cả hai cùng xảy ra và bổ xung cho nhau, vấn đề này còn đang được nghiên cứu.
Theo Howell (1993), các yếu tố được coi là nguyên nhân tác động lên sụn khớp làm tổn thương tế bào sụn và giải phóng các enzym. Các enzym này làm thay đổi cấu trúc của PGs và mạng collagen. Tất cả kết hợp làm phá vỡ tổ chức sụn khớp, gây tổn thương mất sụn và làm trơ ra đầu xương dưới sụn, thúc đẩy quá trình tiến triển bệnh [40]. Ngoài ra nhiều hệ thống enzym khác cũng được tìm thấy khi nghiên cứu bệnh thoái hoá khớp.
• Yếu tố cytokin tiền viêm:
THK được xếp vào nhóm bệnh khớp không do viêm, nhưng trên thực tế lâm sàng hiện tượng viêm vẫn xảy ra, với bằng chứng là gần 75% các trường hợp THK thuyên giảm triệu chứng khi được điều trị bằng thuốc chống viêm không steroid.
Nhiều tác giả cho rằng viêm trong THK có thể là do phản ứng thứ phát của màng hoạt dịch với các mảnh sụn vỡ hoặc với các tinh thể trong dịch khớp [40]
Một số nghiên cứu về chất trung gian hoá học tìm thấy từ hoạt dịch các chất Interleukin - 1β (IL-1β) và yếu tố gây hoại tử của khối u α (TNFα) là những cytokin tiền viêm chủ yếu, IL-1β dẫn đến quá trình dị hoá trong THK và là yếu tố chính gây phá huỷ sụn khớp do nó ức chế sự tổng hợp các thành phần của chất căn bản như collagen, PGs của tế bào sụn và thúc đẩy quá trình thoái hoá PGs của chất cơ bản sụn, trong khi đó TNFα gây quá trình viêm [2], [39], [40].
Sự cân bằng giữa ức chế và hoạt hóa của MMPs tổ chức trong THK được điều hòa bởi các cytokine. Thực tế các cytokine này làm giảm tổng hợp TIMP (Tissue Inhibitor of Metalloprotein) và tăng đáng kể sự tổng hợp MMPs.
• Vai trò của Nitric oxide (NO):
Nhiều nghiên cứu hiện nay đã chỉ ra rằng các gốc tự do tham gia quá trình dị hóa sụn. NO được tổng hợp từ L-arginine dưới tác động của men nitric oxide synthase (NOS) cảm ứng, các enzym này được tổng hợp nhanh sau khi các tế bào bị kích thích do một cytokine nhất định. NO có vai trò thúc đẩy IL-1β gây THK chủ yếu bằng cách ức chế tổng hợp các chất căn bản, sợi
collagen và tăng hoạt tính của metaloprotease. Hơn nữa NO còn làm tăng tổng hợp các yếu tố gây viêm (prostaglandin E2 - PGE2) gây ra chết tế bào sụn theo chương trình [8,19]. Những dấu hiệu này có thể là chiến lược về khả năng điều trị: ức chế chọn lọc NOS đã được thử nghiệm theo mô hình của THK và làm giảm sự tiến triển của THK.
Yếu tố cơ học - Chấn thương - Béo phì
- Khớp không ổn định - Dị dạng khớp
Bất thường sụn khớp - Lão hóa - Viêm
- Rối loạn chuyển hóa - Nhiễm khuẩn
Tế bào sụn tổn thương Tăng phản ứng thoái hoá.
- Tăng các men thuỷ phân Protein.
- Giảm sút các enzym ức chế dẫn tới hư hỏng Collagen, PGs và các Protein khác.
Chất cơ bản
- Thoái biến mạng lưới Collagen
- Xơ gãy PGs - Tăng sự thoái hóa
Sụn khớp bị rạn vỡ
Giải phóng các hạt nhỏ, mảnh vỡ từ sụn vào dịch khớp
Các đại thực bào ở màng hoạt dịch vào thực bào
Khởi động phản ứng viêm
Sụn khớp bị phá hủy Sụn khớp
Tóm tắt cơ chế bệnh sinh THK gối