Những thuốc chống trầm cảm mạnh nhất đ−ợc phát triển đó chính là những chất ức chế monoamine oxidaze (MAOIs). Các thuốc này ngăn ngừa monoamine oxidaze phân huỷ norepinephrine ở trong khe xi nap và giúp duy trì tác dụng của nó. Cũng nh− trong nhiều tr−ờng hợp trị liệu tâm thần khác, việc phát hiện ra tác dụng chống trầm cảm của MAOIs chỉ là tình cờ. Lúc đầu chúng đ−ợc dùng để điều trị lao, tuy nhiên ng−ời ta lại thấy khí sắc của ng−ời bệnh cũng đ−ợc cải thiện. Từ đó MAOIs đã trở thành thuốc th−ờng dùng để chống trầm cảm. Tỉ lệ thành cơng của nó đạt khoảng 50%.
Tuy nhiên cũng có một số điểm cần l−u ý khi sử dụng MAOIs. Cũng nh− khi ở não, chúng ngăn cản sản xuất monoamine oxidaze ở gan và ruột. Khi phân chia thành tyramine, chất có thể làm tăng huyết áp đột ngột lên mức gây tử vong nếu nh− đ−ợc tích luỹ trong cơ thể. Để tránh nguy cơ đó, những ng−ời dùng MAOIs cần kiêng các thứ nh− pho mát, vang đỏ, marmile (một loại mứt đ−ợc chế từ men r−ợu hay hoa quả dùng để phết lên bánh - ND), chuối và một số loại cá có chứa tyramine. Khi ăn các thực phẩm này có nguy cơ tăng huyết áp đột ngột lên mức gây tử vong. Để tránh những vấn đề đó ng−ời ta đã sản xuất ra một số MAOIs mới đ−ợc gọi là MAOIs đảo ng−ợc có lựa chọn. Tuy nhiên những nghiên cứu mới đây cho thấy vai trò của serotonin còn quan trọng hơn cả norepinephrine trong nguyên nhân trầm cảm. Do vậy hầu hết trị liệu đều h−ớng đến thuốc nhằm thay đổi nồng độ của serotonin: thuốc 3 vòng và các thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có lựa chọn (SSRIs).