Kết quả đánh giá chất lượng báo cáo dựa trên bảng 24 câu hỏi của nhóm tác giả ISPOR (CHEERS) cho thấy chất lượng báo cáo của các nghiên cứu rất cao, các nghiên cứu đều đảm bảo hơn 90% nội dung cần báo cáo theo yêu cầu, trong đó 2 nghiên cứu của cùng tác giả U.Rochau [130], [131] và nghiên cứu của tác Li N [106] đáp ứng các khoản mục cần cho báo cáo cao hơn so với nghiên cứu của tác giả M.Romero [132]. Các khoản mục về tiêu đề/bảng tóm tắt, giới thiệu, thảo luận và mục khác, các nghiên cứu đều đảm bảo 100% nội dung yêu cầu, riêng khoản mục kết quả nghiên cứu, yêu cầu mô tả cụ thể tính không thống nhất giữa các nhóm trong nghiên cứu không được thực hiện ở các nghiên cứu (Hình 1.11).
Hình 1.11. Kết quả đánh giá chất lƣợng báo cáo nghiên cứu
0 50 100
24. Mâu thuẫn lợi ích 23. Nguồn quỹ 22. ý kiến, giới hạn nghiên cứu, khái quát hóa và …
21. Tính không đồng nhất 20a. Tính không chắc chắn: đánh giá kinh tế dựa …
20b. 20a. Tính không chắc chắn: đánh giá kinh … 19. chi phí và hiệu quả gia tăng
18. Thông số nghiên cứu 17. Phương pháp phân tích 16. Giả định 15. Lựa chọn mô hình 14. Giá trị tiền tệ, giá theo thời gian và chuyển đổi
13a. Ước tính nguồn lực và chi phí dựa trên … 13b. Ước tính nguồn lực và chi phí dựa trên mô …
12. Đo lường và tính toán hiệu quả lựa chọn 11a. Đo lường hiệu quả điều trị dựa trên nghiên …
11b. Đo lường hiệu quả điều trị dựa trên tổng … 10. Lựa chọn hiệu quả
9. chiết khấu 8. Khoảng thời gian nghiên cứu 7. So sánh 6. Quan điểm nghiên cứu
5. Địa điểm 4. Đặc điểm mẫu 3. Giới thiệu 2. Bảng tóm tắt 1. Tiêu đề Có Không
36
Tương tự, dựa trên bảng đánh giá chất lượng mô hình phân tích quyết định gồm 57 câu hỏi được phát triển bởi Philips và cộng sự vào năm 2004 [124], kết quả cho thấy chất lượng của các mô hình phân tích quyết định khá cao, từ 57-67%, trong đó, nghiên cứu của tác giả Rochau [130], [131] và nghiên cứu của tác Li N [106] đáp ứng các khoản mục cho 1 mô hình chất lượng cao hơn so với M.Romero [132]. Trong 15 khoảng mục con với 57 câu hỏi đánh giá, số câu hỏi trung bình trả lời “có” ở 4 nghiên cứu là 35/57. Một số khoảng mục như nguồn gốc cấu trúc, loại mô hình, thời gian chạy mô hình, trạng thái bệnh và chu kì của mô hình được ghi nhận đầy đủ ở tất cả các nghiên cứu, trong khi đó khoảng mục đánh giá tính bất định khi xây dựng mô hình thì các nghiên cứu đều không đáp ứng được yêu cầu cũng như nhiều câu hỏi đánh giá không tìm được thông tin (Hình 1.12).
Hình 1.12. Kết quả đánh giá chất lƣợng mô hình quyết định
0 50 100 S1.1 S1.2 S1.3 S2.1 S2.2 S2.3 S2.4 S3.1 S3.2 S3.3 S4.1 S4.2 S5.1 S5.2 S5.3 S6.1 S7.1 S7.2 S8.1 S9.1 D1.1 D1.2 D1.3 D1.4 D1.5 D2.1 D2A.1 D2A.2 D2A.3 Câu hỏi
Có Không Không có thông tin
0 50 100 D2A.4 D2B.1 D2B.2 D2B.3 D2B.4 D2B.5 D2C.1 D2C.2 D2C.3 D2D.1 D2D.2 D2D.3 D3.1 D3.2 D3.3 D3.4 D3.5 D4.1 D4.2 D4A.1 D4B.1 D4C.1 D4D.1 D4D.2 C1.1 C2.1 C2.2 C2.3 Câu hỏi
37
1.5. Tính cấp thiết và ý nghĩa của đề tài
Hiện nay, đi đôi với việc đạt tỷ lệ bao phủ BHYT toàn dân là việc đảm bảo tính bền vững của Quỹ BHYT vì đây là trụ cột chính trong việc đảm bảo hệ thống an sinh xã hội và đảm bảo nguồn lực, không những để nâng cao sức khỏe người dân mà còn góp phần đảm bảo công bằng xã hội. Việc đảm bảo tính bền vững của Quỹ BHYT liên quan chặt chẽ đến việc lựa chọn và sử dụng hiệu quả các thuốc; do đó đánh giá công nghệ y tế, cụ thể là các phân tích kinh tế dược đang là xu hướng cần thiết và cấp bách trong việc cung cấp các bằng chứng cho các nhà quản lý y tế cân nhắc bổ sung thuốc mới vào danh mục thanh toán. Điều này đã được quy định rõ trong Quyết định 2710/QĐ-BYT ban hành ngày 22/06/2017 [14] và sau đó là Quyết định 5315/QĐ-BYT ban hành ngày 31/08/2018 [11].
Điều trị ung thư đã và đang là một gáng nặng kinh tế lớn không chỉ với người bệnh mà còn đối với Quỹ BHYT. Trong các bệnh ung thư, bệnh BCMDT là một bệnh máu ác tính thường gặp với số người mắc bệnh tăng nhanh trong những năm qua và thuốc ức chế men chuyển hiện nay là lựa chọn đầu tay cho người bệnh. Các thuốc ức chế men chuyển sử dụng cho người bệnh tại Việt Nam hiện nay gồm thuốc IM và NL; đây cũng là các thuốc thuộc nhóm có mức chi phí cao nhất. Do đó, sự ra đời của đề tài là cấp thiết và phù hợp với bối cảnh hiện tại khi mà cần có một nghiên cứu kinh tế dược đầy đủ làm bằng chứng khoa học trong việc lựa chọn và xây dựng chính sách chi trả thuốc phù hợp, cũng như trong việc xây dựng hướng dẫn điều trị phù hợp với bối cảnh Việt Nam. Đồng thời, giúp cho bệnh viện và bệnh nhân trong việc lên kế hoạch điều trị với hiệu quả và chi phí mong đợi và giúp cho cơ quan quản lý y tế trong việc lựa chọn thuốc phù hợp, đề ra các chính sách hợp lý nhằm tối thiểu hóa tác động của các yếu tố ảnh hưởng và gia tăng hiệu quả kinh tế thuốc khi mà nguồn lực tài chính y tế còn hạn hẹp và mức thu nhập bình quân người dân còn thấp và chính sách chi trả cho thuốc IM, NL đã thay đổi, không còn chương trình hỗ trợ thuốc cho người bệnh.
Sau khi hoàn thành nghiên cứu, có thể nói đây là nghiên cứu kinh tế dược đầu tiên đánh giá hiệu quả kinh tế của NL trong điều trị bệnh nhân BCMDT được thực hiện toàn diện, từ việc thiết lập mô hình với phần lớn các tham số đầu vào
38
được thu thập và tổng hợp tại Việt Nam, đến phân tích chi phí – hiệu quả, phân tích độ nhạy một chiều, nhiều nhiều và xác suất được thực hiện bài bản và khoa học. Do dó, kết quả của nghiên cứu phản ánh chính xác và tin cậy về thực trạng điều trị cũng như gánh nặng kinh tế của bệnh tại Việt Nam hiện nay; ngoài ra, nghiên cứu còn có thể là nguồn tài liệu tham khảo cho các nghiên cứu tương tự khác.
39
Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tƣợng nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu:
- Phác đồ can thiệp: chi phí và hiệu quả của phác đồ NL (Tasigna®) liều 300mg x 2 lần/ngày điều trị bước 1 bệnh nhân BCMDT, - Phác đồ so sánh: chi phí và hiệu quả của phác đồ IM (Glivec®)
liều 400mg/ngày điều trị bước 1 bệnh nhân BCMDT có/không có bổ sung thuốc NL (Tasigna®) liều 300mg x 2 lần/ngày sau khi bệnh nhân BCMDT kháng hoặc không dung nạp IM.
Đối tượng quan sát: hồ sơ bệnh án BCMDT; bảng kê chi phí khám bệnh, chữa bệnh ngoại trú mẫu số BV01 và bảng kê chi phí khám bệnh, chữa bệnh nội trú mẫu số BV02.
Địa điểm thu thập số liệu: Khoa khám bệnh, Khoa ghép và Khoa điều trị hóa chất/Khoa lâm sàng người lớn, tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung Ương và Bệnh viện Truyền máu - Huyết học Thành phố Hồ Chí Minh.
Thời gian thực hiện đề tài: 10/2017 – 12/2019.
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu sử dụng phương pháp đánh giá chi phí-hiệu quả bằng mô hình hoá để so sánh chi phí – hiệu quả của IM và NL trong điều trị bước 1 BCMDT. Các tham số của mô hình được xác định bằng phương pháp tổng quan hệ thống và phương pháp phân tích gộp (meta-analysis) để thu thập số liệu thứ cấp từ các nghiên cứu đã được công bố, đồng thời thực hiện phương pháp mô tả cắt ngang tiến hành thu thập số liệu sơ cấp về chi phí điều trị và hiệu quả điều trị ở từng trạng thái bệnh trong mô hình. Ngoài ra, phương pháp phân tích độ nhạy được sử dụng nhằm phân tích tính bất định trong kết quả nghiên cứu.
Các bước tiến hành và phương pháp thực hiện nghiên cứu được trình bày trong Hình 2.1.
40
Hình 2. 1. Các bƣớc tiến hành và phƣơng pháp thực hiện nghiên cứu Mục tiêu 1. Thiết lập mô hình
Xác định phạm vi nghiên cứu
Quần thể nghiên cứu: Bệnh nhân BCMDT từ 18 tuổi trở lên ở giai đoạn mạn, tăng tốc, chuyển cấp.
Thuốc so sánh: IM và NL trong điều trị bước 1
Quan điểm phân tích: Xã hội và cơ quan chi trả.
Lựa chọn mô hình: Markov
Lựa chọn hiệu quả: QALY
Chỉ số phân tích: CER, ICER
Đặc điểm Tham số mô hình
Xác suất chuyển đổi trạng thái bệnh trong mô hình Chi phí điều trị của từng trạng thái bệnh Hiệu quả điều trị của từng trạng thái bệnh
Mục tiêu 2. Phân tích chi phí–hiệu quả
Cấu trúc mô hình Đặc điểm dân số đầu vào mô hình Chu kì và thời gian chạy mô hình Tổng quan hệ thống Phân tích gộp Mô tả cắt ngang Tổng quan hệ thống Phân tích nền Phân tích tính bất định So sánh với các nghiên cứu khác Phân tích chi phí, hiệu quả, CER, ICER của từng phác đồ. So sánh với ngưỡng chi trả Phân tích độ nhạy một chiều Phân tích độ nhạy nhiều chiều Phân tích độ nhạy xác suất Tổng quan hệ thống Quy đổi các ICER dựa trên chỉ số CPI
41
2.2.2. Xác định phạm vi nghiên cứu
2.2.2.1. Quần thể nghiên cứu
Mô hình Markov được sử dụng phân tích trên một quần thể giả định gồm các bệnh nhân được chẩn đoán mới bệnh BCMDT có độ tuổi từ 18 trở lên đang được điều trị bước 1 bằng thuốc IM hoặc NL.
2.2.2.2. Các can thiệp được đánh giá
Phác đồ NL (Tasigna®) với liều 600 mg/ngày được đề xuất thay thế phác đồ IM (Glivec®) với liều 400 mg/ngày trong điều trị bước 1 bệnh nhân BCMDT, do đó chi phí – hiệu quả của 2 phác đồ này được so sánh. Trong trường hợp bệnh nhân kháng hoặc không dung nạp với thuốc, thì sẽ được chỉ định điều trị hóa trị hoặc ghép tủy, không tăng liều hoặc điều trị với thuốc TKI khác.
Ngoài ra, phác đồ sử dụng NL bước 1 còn được so sánh với phác đồ sử dụng IM bước 1 có bổ sung điều trị NL liều 600 mg/ngày nếu bệnh nhân kháng hoặc không dung nạp với IM. Tương tự, bệnh nhân sẽ được chỉ định điều trị hóa trị liệu hoặc ghép tủy nếu thất bại điều trị với thuốc.
Các phác đồ so sánh được trình bày trong Hình 2.2 Phác đồ 1.
Phác đồ 2.
Phác đồ 3.
Hình 2. 2. Các phác đồ đƣợc đánh giá
2.2.2.3. Quan điểm nghiên cứu
Nhằm có cái nhìn toàn diện về gánh nặng kinh tế trong điều trị từ góc nhìn của toàn xã hội, cũng như cung cấp thông tin đầy đủ và bằng chứng xác thực trong việc hỗ trợ cho các nhà quản lý cân nhắc đưa ra các chính sách về chi trả và xây dựng hướng dẫn điều trị mới, nghiên cứu được thực hiện dưới quan điểm xã hội và quan điểm của cơ quan chi trả.
Imatinib Hóa trị hoặc ghép tủy
Imatinib Nilotinib Hóa trị hoặc ghép tủy Nilotinib Hóa trị hoặc ghép tủy
42
2.2.3. Đặc điểm mô hình
2.2.3.1. Cấu trúc mô hình
Do những giới hạn của nghiên cứu RCT, mô hình phân tích quyết định theo nguyên lý Markov được phát triển để đánh giá chi phí – hiệu quả của các phác đồ. Theo hướng dẫn xây dựng mô hình và kết quả tổng quan hệ thống thực hiện ở mục 1.4 [63], mô hình quyết định theo nguyên lý Markov cho người bệnh BCMDT trong nghiên cứu sẽ bao gồm ba trạng thái bệnh cơ bản tương ứng với ba giai đoạn tiến triển bệnh gồm: giai đoạn mạn, giai đoạn tăng tốc và giai đoạn chuyển cấp. Trong giai đoạn mạn, bệnh nhân sẽ bao gồm các trạng thái sức khỏe khác nhau tương ứng với hướng điều trị hiện nay của Việt Nam. Mô hình sau khi thiết lập sẽ được tiến hành tham khảo ý kiến của các chuyên gia lâm sàng tại VHHTMTW và BVTMHHHCM nhằm đánh giá tính phù hợp trong bối cảnh tại Việt Nam.
2.2.3.2. Đặc điểm bệnh nhân bắt đầu mô hình
Xác định đặc điểm bệnh nhân bắt đầu điều trị hay bắt đầu đưa vào mô hình đóng vai trò quan trọng vì nó liên quan đến xác suất sống còn tự nhiên theo tuổi và giới trong mô hình. Đặc điểm bệnh nhân đầu vào gồm tuổi mắc bệnh trung bình và tỷ lệ giới tính được xác định bằng phương pháp tổng quan tài liệu kết hợp với phương pháp phân tích gộp nhằm tìm ra kết quả tổng hợp (pooled – result) của tuổi mắc bệnh trung bình và tỷ lệ giới tính.
Các tài liệu được lựa chọn đưa vào tổng hợp gồm: các nghiên cứu đặc điểm dịch tễ bệnh, các kết quả từ các nghiên cứu lâm sàng, nghiên cứu chi phí, nghiên cứu hiệu quả điều trị liên quan bệnh BCMDT giai đoạn mạn sử dụng TKI trước đó tại Việt Nam.
Đối với phân tích gộp, kết quả tổng hợp từ mô hình hiệu ứng ngẫu nhiên (random-effect model) được sử dụng nếu p-value của phép thử Chi bình phương dưới 0,05 hoặc độ không đồng nhất giữa các nghiên cứu (I2) có ý nghĩa thống kê (p<0,05). Ngược lại, kết quả tổng hợp từ mô hình hiệu ứng cố định (fix-effect model) được sử dụng để phân tích.
43
2.2.3.3. Chu kỳ, thời gian chạy mô hình và tỷ lệ chiết khấu
Dựa trên Hướng dẫn điều trị bệnh BCMDT [16], [31], đề tài lựa chọn chu kỳ dịch chuyển giữa các trạng thái bệnh trong mô hình phân tích chi phí - hiệu quả là một tháng tương ứng với thời gian bệnh nhân đến tái khám theo hẹn. Do bệnh BCMDT là bệnh mạn tính, do đó thời gian phân tích mô hình được lựa chọn là trên toàn vòng đời người bệnh nhằm bao quát toàn bộ quá trình điều trị.
Tỷ lệ chiết khấu 3% dựa trên khuyến cáo của WHO [57] được áp dụng nhằm tính toán sự thay đổi giá trị của cả chi phí và hiệu quả dọc theo thời gian phân tích dựa trên công thức:
Trong đó : C hiện tại chi phí tại thời điểm hiện tại
C tương lai chi phí tại thời điểm cụ thể trong tương lai r : tỷ lệ chiết khấu (3%)
n : là khoảng cách thời gian từ thời điểm hiện tại đến thời điểm cụ thể trong tương lai (số năm)
2.2.4. Các tham số đầu vào của mô hình
2.2.4.1. Tham số về xác suất chuyển đổi trạng thái bệnh
Sau khi cấu trúc mô hình phân tích ra quyết định được xác định, xác suất chuyển đổi giữa các trạng thái bệnh được thu thập bằng phương pháp tổng quan tài liệu từ các nghiên cứu lâm sàng. Lý tưởng nhất là thu thập dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng hoặc nghiên cứu theo dõi dọc trên bệnh nhân BCMDT tại Việt Nam; nhất là khi bệnh BCMDT liên quan đến đột biến di truyền, hiệu quả và độ an toàn của các thuốc TKI có thể thay đổi phụ thuộc vào quần thể người [67], [109], [115]; do đó, dữ liệu chuyên biệt cho người Việt Nam là cần thiết. Trong trường hợp không có nghiên cứu lâm sàng phù hợp nào được ghi nhận, các xác suất này sẽ được mượn từ nghiên cứu ở quốc gia khác mà đối tượng bệnh nhân nghiên cứu có đặc điểm nhân khẩu học tương đồng Việt Nam; ngoài ra, ưu tiên lựa chọn các nghiên cứu tổng quan hệ thống và phân tích gộp với mức độ tin cậy cao dựa trên tháp chứng cứ.
44
Tổng quan hệ thống được thực hiện trên cơ sở dữ liệu điện tử Pubmed và cơ sở dữ liệu tại Việt Nam gồm: thư viện của các Trường Đại học (Trường Đại học Y Hà Nội, Trường Đại học Dược Hà Nội), thư viện của Bệnh viện Truyền máu Huyết học Thành phố Hồ Chí Minh và trên các website thư viện tài liệu y khoa. Việc tìm kiếm được tiến hành dựa trên các từ khóa gồm: bạch cầu mạn dòng tủy, lơ xê mi kinh dòng hạt, imatinib, nilotinib, tyrosine kinase. Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ nghiên cứu gồm: