2.2.4.1. Tham số về xác suất chuyển đổi trạng thái bệnh
Sau khi cấu trúc mô hình phân tích ra quyết định được xác định, xác suất chuyển đổi giữa các trạng thái bệnh được thu thập bằng phương pháp tổng quan tài liệu từ các nghiên cứu lâm sàng. Lý tưởng nhất là thu thập dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng hoặc nghiên cứu theo dõi dọc trên bệnh nhân BCMDT tại Việt Nam; nhất là khi bệnh BCMDT liên quan đến đột biến di truyền, hiệu quả và độ an toàn của các thuốc TKI có thể thay đổi phụ thuộc vào quần thể người [67], [109], [115]; do đó, dữ liệu chuyên biệt cho người Việt Nam là cần thiết. Trong trường hợp không có nghiên cứu lâm sàng phù hợp nào được ghi nhận, các xác suất này sẽ được mượn từ nghiên cứu ở quốc gia khác mà đối tượng bệnh nhân nghiên cứu có đặc điểm nhân khẩu học tương đồng Việt Nam; ngoài ra, ưu tiên lựa chọn các nghiên cứu tổng quan hệ thống và phân tích gộp với mức độ tin cậy cao dựa trên tháp chứng cứ.
44
Tổng quan hệ thống được thực hiện trên cơ sở dữ liệu điện tử Pubmed và cơ sở dữ liệu tại Việt Nam gồm: thư viện của các Trường Đại học (Trường Đại học Y Hà Nội, Trường Đại học Dược Hà Nội), thư viện của Bệnh viện Truyền máu Huyết học Thành phố Hồ Chí Minh và trên các website thư viện tài liệu y khoa. Việc tìm kiếm được tiến hành dựa trên các từ khóa gồm: bạch cầu mạn dòng tủy, lơ xê mi kinh dòng hạt, imatinib, nilotinib, tyrosine kinase. Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ nghiên cứu gồm:
- Tiêu chuẩn lựa chọn: nghiên cứu lâm sàng theo dõi dọc với thời gian theo dõi dài hạn và cỡ mẫu phân tích lớn, có bản đầy đủ (full-text), được viết bằng tiếng Anh hoặc tiếng Việt và có cung cấp hiệu quả điều trị phù hợp với hướng chuyển đổi trạng thái bệnh của đề tài.
- Tiêu chuẩn loại trừ: các nghiên cứu lâm sàng trên đối tượng trẻ em, nghiên cứu ước tính chi phí, thư gửi tạp chí và hướng dẫn điều trị.
Sau khi thu thập, tần số chuyển sẽ được tái tính toán cho phù hợp với chu kì của mô hình thông qua công thức chuyển đổi từ tỷ lệ sang xác suất như sau [63]:
p = 1 – e-rt
Trong đó: p: xác suất; r: tỷ lệ; t là khoảng thời gian xảy ra sự kiện
Trong mô hình phân tích, bệnh nhân BCMDT ngoài nguyên nhân tử vong do bệnh (được giả định chỉ xảy ra ở trạng thái chuyển cấp), người bệnh còn có nguy cơ tử vong ở bất kì trạng thái bệnh nào do xác suất tử vong tự nhiên theo tuổi và giới tính. Đối với xác suất tử vong này sẽ được thu thập từ bảng sống (life table) được cập nhật mới nhất của Việt Nam [161].
2.2.4.2. Tham số về chi phí điều trị trong từng trạng thái bệnh
Quan điểm ước tính chi phí
Nghiên cứu thực hiện dựa trên quan điểm xã hội và quan điểm của cơ quan chi trả, do đó sẽ bao gồm chi phí trực tiếp y tế dưới góc nhìn của cơ quan chi trả, chi phí trực tiếp y tế dưới góc nhìn xã hội, chi phí trực tiếp ngoài y tế và gián tiếp. Tùy thuộc vào quan điểm, tổng chi phí điều trị được ước tính như sau:
45
Quan điểm xã hội: TCPĐT = CPTTYTBHYT+BN + CPTTNYT + CPGT
Trong đó: TCPĐT: tổng chi phí điều trị; CPTTYT:chi phí trực tiếp y tế; CPTTNYT: chi phí trực tiếp ngoài y tế; CPGT: chi phí gián tiếp; BN: bệnh nhân.
Các chi phí được đo lường
Dựa trên các trạng thái bệnh trong mô hình Markov, các nhóm chi phí liên quan được đo lường gồm:
- Chi phí giai đoạn mạn điều trị bằng thuốc IM, NL - Chi phí giai đoạn mạn điều trị hóa trị
- Chi phí giai đoạn mạn điều trị ghép tủy - Chi phí giai đoạn tăng tốc điều trị hóa trị - Chi phí giai đoạn chuyển cấp
Ở mỗi nhóm chi phí, các chi phí thành phần sau được ước tính gồm:
- Chi phí trực tiếp y tế: chi phí thuốc và chi phí dịch vụ y tế (khám, giường, xét nghiệm, máu/chế phẩm máu, chẩn đoán hình ảnh, thủ thuật/ phẫu thuật, vật tư y tế hoặc dịch vụ khác).
- Chi phí trực tiếp ngoài y tế: chi phí đi lại, ăn uống, ở trọ và chi phí khác của bệnh nhân và người đi cùng
- Chi phí gián tiếp: thu nhập mất đi của người bệnh do phải đến viện điều trị, thu nhập mất đi của người thân theo chăm sóc, chi phí thuê người chăm sóc hoặc làm thay công việc.
Phương pháp thu thập số liệu
Chi phí trực tiếp y tế: được thu thập dựa trên hồ sơ bệnh án và phiếu thanh toán BV01 và BV02. Đối với bệnh nhân điều trị ngoại trú, chi phí điều trị sẽ được thu thập trong vòng 1 năm kể từ ngày phỏng vấn tái khám; đối với bệnh nhân điều trị nội trú, chi phí điều trị sẽ được thu thập theo đợt điều trị với thời gian theo dõi tối thiểu 6 tháng.
Chi phí gián tiếp và trực tiếp ngoài y tế được tiến hành dựa trên khảo sát trực tiếp trên người bệnh bằng phiếu câu hỏi khảo sát (Phụ lục 2).
Ngoài ra, các thông tin đặc điểm nhân khẩu học và bệnh học cũng được thu thập thông qua hồ sơ bệnh án và phỏng vấn bao gồm: Tuổi, giới, nơi ở, nghề nghiệp,
46
trình độ học vấn, tình trạng hôn nhân, thu nhập hàng tháng, ICD Code, chẩn đoán, giai đoạn, loại thuốc TKI, bệnh mắc kèm, thời gian mắc bệnh, thời gian dùng thuốc.
Quá trình thu thập dữ liệu được mô phỏng trong Hình 2.3.
Hình 2. 3.Sơ đồ các bƣớc thu thập số liệu
Phương pháp phân tích chi phí
Chi phí trực tiếp y tế trung bình 1 lần điều trị của một bệnh nhân ngoại trú sẽ được tính bằng tổng chi phí 1 năm điều trị chia cho tổng số lượt tái khám. Chi phí trực tiếp y tế trung bình 1 đợt điều trị của một bệnh nhân nội trú sẽ được ước tính bằng tổng chi phí điều trị các đợt chia cho tổng số đợt điều trị.
Đối với chi phí trực tiếp ngoài y tế và chi phí gián tiếp sẽ được ước tính dựa trên tổng chi phí trung bình một ngày nhân với số ngày điều trị trung bình.
Hiện nay giá viện phí chỉ được tính toán dựa trên cơ sở 5/7 yếu tố chi phí, do đó để kiểm tra tính chắc chắn của kết quả ước tính chi phí, phân tích độ nhạy đơn giản sẽ được thực hiện bằng cách xem xét sự thay đổi chi phí điều trị so với giá trị hiện tại khi giả định các chi phí còn lại được đưa vào ước tính.
Xác định bệnh nhân có mã ICD phù hợp từ danh sách tái khám/ danh sách đang điều trị tại khoa
Tìm kiếm và sàng lọc đối tượng nghiên cứu
Thu thập thông tin về bệnh học và điều trị từ hồ sơ bệnh án
Từ phần mềm quản lý bệnh viện và mã bệnh nhân, thu thập
chi phí trực tiếp y tế từ phiếu thanh toán BV01 và BV02 Thu thập chi
phí trực tiếp
Mẫu nghiên
cứu Tổng hợp và làm sạch số liệu
Bệnh nhân ngoại trú hoặc nội trú
Phỏng vấn trực tiếp bệnh nhân để lấy thông tin nhân khẩu học,
chí phí trực tiếp ngoài y tế, chi phí gián tiếp.
- Nhập thông tin từ phiếu phỏng vấn và hồ sơ bệnh án.
- Lựa chọn bệnh nhân theo tiêu chí lựa chọn và loại trừ.
- Lập danh sách bệnh nhân thỏa tiêu chí. - Nhập số liệu chi phí. -Loại bệnh nhân không tìm được phiếu thanh toán hoặc thời gian điều trị không liên tục. Phỏng vấn
47
Cỡ mẫu nghiên cứu và tiêu chí lựa chọn bệnh nhân
Do bệnh BCMDT không là bệnh phổ biến; do đó, cỡ mẫu sẽ được thu thập tối đa trong thời gian nghiên cứu. Việc thu thập số liệu được thực hiện bằng cách lấy mẫu ngẫu nhiên thuận tiện bệnh nhân phù hợp với tiêu chí lựa chọn và tiêu chí loại trừ đến điều trị tại các khoa như sau:
Tiêu chuẩn lựa chọn:
- Người bệnh BCMDT trên 18 tuổi, có mã ICD phù hợp theo trạng thái bệnh (C92.1 ở giai đoạn mạn, C92.0 và C91.0 cho giai đoạn chuyển cấp).
- Có thời gian điều trị trong vòng 1 năm đối với bệnh nhân ngoại trú hoặc điều trị và theo dõi tối thiểu 6 tháng đối với bệnh nhân nội trú
- Đồng ý tham gia nghiên cứu
Tiêu chuẩn loại trừ
- Có hồ sơ bệnh án không đầy đủ thông tin cần thiết - Không tỉnh táo hoặc không hoàn thành phiếu khảo sát.
2.2.4.3. Tham số về hiệu quả điều trị
Lựa chọn đầu ra cho nghiên cứu
Để đánh giá hiệu quả điều trị của bệnh BCMDT trên cả 2 mặt y tế gồm mức độ cải thiện sức khỏe và thời gian cải thiện sức khỏe, chỉ số QALY được lựa chọn làm kết quả đầu ra cho nghiên cứu. Theo đó, chỉ số QALY được tính toán dựa trên công thức:
Trong đó: QALY: số năm sống được điều chỉnh chất lượng cuộc sống t : thời gian sống của bệnh nhân
HRQoL : chỉ số chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe được đánh giá bằng cách sử dụng dữ liệu có nguồn gốc từ bệnh nhân dựa trên phỏng vấn trực tiếp bằng bộ công cụ đánh giá chất lượng cuộc sống
Các nhóm hiệu quả được đo lường
Tương tự xác suất chuyển đổi trạng thái, lý tưởng nhất là thu thập dữ liệu tại Việt Nam do bệnh BCMDT liên quan đến đột biến di truyền nên hiệu quả và độ an
48
toàn của các thuốc TKI có thể thay đổi phụ thuộc vào quần thể người [67], [109], [115]. Tuy nhiên hiện tại thuốc NL chỉ được chỉ định sau khi bệnh nhân BCMDT xác định kháng hoặc không dung nạp với IM cũng như tính phức tạp trong ước tính CLCS bệnh nhân giai đoạn chuyển cấp và ghép tủy (bệnh nhân gặp nhiều biến chứng, điều trị phức tạp, nằm viện dài ngày và được cách ly), đề tài chỉ tiến hành đánh giá CLCS bệnh nhân BCMDT giai đoạn mạn tính sử dụng IM đầu tay và CLCS bệnh nhân BCMDT điều trị với NL sau khi thất bại bước 1 với IM. CLCS ở các trạng thái bệnh còn lại được ghi nhận từ các nghiên cứu trước đó tại Việt Nam hoặc các quốc gia khác thỏa tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ.
Phương pháp thu thập dữ liệu
Khảo sát trực tiếp bệnh nhân
- Đối với CLCS bệnh nhân BCMDT giai đoạn mạn tính sử dụng IM bước 1 và CLCS bệnh nhân BCMDT điều trị với NL sau khi thất bại bước 1 với IM, phương pháp mô tả cắt ngang được áp dụng nhằm thu thập dữ liệu HRQoL thông qua phỏng vấn bệnh nhân bằng bảng câu hỏi EQ-5D-5L - VAS phiên bản tiếng Việt (Phụ lục 2).
- Bộ công cụ EQ-5D-5L đã được chứng minh có hiệu quả trong đánh giá một số bệnh tự miễn, mạn tính trong đó có BCMDT và đã được sử dụng trong nhiều nghiên cứu tại Việt Nam. Bộ câu hỏi được thiết kế dựa trên 5 khía cạnh gồm sự đi lại, tự chăm sóc, hoạt động hằng ngày, đau và tình trạng cảm xúc đi cùng với 5 mức độ trả lời từ không, ít/hơi, nhiều, khá nhiều và rất nhiều. Đây là phiên bản mới của EQ-5D, mở rộng phạm vi lựa chọn từ ba đến năm cấp độ trong mỗi khía cạnh. Điều này giúp cải thiện độ nhạy của bộ công cụ và giảm hiệu ứng trần [146], hiệu quả hơn khi khảo sát chất lượng cuộc sống của bệnh nhân ung thư so với bộ công cụ trước đây chỉ có 3 mức độ trả lời EQ–5D–3L [99]. Đi kèm cùng bộ công cụ này là thang đo trực quan VAS yêu cầu người bệnh chỉ ra sức khỏe tổng thể của họ theo thang điểm trực quan từ 0-100 điểm tương ứng với mức độ xấu nhất và tốt nhất của sức khỏe tổng thể. Kết quả thu thập sẽ được quy đổi dựa trên thang điểm đo lường EQ-5D của Việt Nam được thực hiện vào năm 2017-2018 dưới sự giám sát của các chuyên gia quốc tế [108].
49
Tổng quan hệ thống
- Đối với CLCS bệnh nhân ở các trạng thái bệnh còn lại, việc thu thập dữ liệu thực hiện bằng phương pháp tổng quan hệ thống trên cơ sở dữ liệu điện tử Pubmed và trên các nguồn cơ sở dữ liệu tại Việt Nam tương tự như thực hiện tìm kiếm xác suất chuyển đổi trạng thái bệnh, ưu tiên các nghiên cứu có đặc điểm bệnh nhân tương đồng Việt Nam và lựa chọn nghiên cứu sử dụng bộ công cụ EQ-5D-5L trong đánh giá CLCS, các nghiên cứu phân tích tổng quan hoặc phân tích gộp.
- Từ khóa tìm kiếm chính được xây dựng theo kỹ thuật PICOS và được kết hợp với nhau bằng toán tử "AND" (Bảng 2.1).
- Các nghiên cứu được lựa chọn nếu có bản đầy đủ; được viết bằng tiếng Anh hoặc tiếng Việt; đánh giá CLCS bằng công cụ EQ-5D trên bệnh nhân BCMDT ở các giai đoạn bệnh phù hợp với giai đoạn bệnh trong mô hình nghiên cứu của đề tài gồm giai đoạn mạn sử dụng hóa trị, giai đoạn tăng tốc, giai đoạn chuyển cấp, ghép tủy; có báo cáo chỉ số thỏa dụng và được xuất bản từ năm 2000 đến nay. Các nghiên cứu lâm sàng, đánh giá CLCS trẻ em/thanh thiếu niên, thư gửi tạp chí, bài bình luận và hướng dẫn điều trị được loại trừ.
Bảng 2. 1. Kỹ thuật PICOS
Yếu tố Tiêu chuẩn lựa chọn Từ khóa
Bệnh nhân (Patients)
Bệnh nhân BCMDT mạn, tăng tốc, chuyển cấp
"chronic myeloid leukemia"
"acute myeloid leukemia" Can thiệp
(Intervention)
Sử dụng NL đầu tay
Giai đoạn mạn hoặc tăng tốc sử dụng hydroxyurea
Ghép tủy hoặc ghép tế bào gốc
"nilotinib" AND "first-line"
"hydroxyurea" AND ("chronic phase" OR "accelerated phase")
"stem cell transplant" OR "bone marrow transplant" So sánh (Comparison) - - Đầu ra (Outcomes ) Chỉ số thỏa dụng hoặc chất lượng cuộc sống
"utility" OR "quality of life" OR "health related preferences" OR "utility value"
50 Thiết kế nghiên cứu (Study designs) Tổng hợp nghiên cứu
Nghiên cứu cắt ngang, tiến cứu hoặc đa trung tâm
"review" OR "systematic review" OR "summarize" "multicenter" OR "prospective" OR "cross-sectional" Sử dụng bộ công cụ EQ- 5D-5L "EQ-5D-5L"
Cỡ mẫu nghiên cứu và tiêu chí lựa chọn bệnh nhân
Cỡ mẫu nghiên cứu, các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ bệnh nhân tương tự như ước tính chi phí.