IV. ĐỀ XUẤT KIẾN NGHỊ:
5057, nâng cao hiệu suất sinh tổng hợp chất mầu thực phẩm trên quy mô phòng thí nghiệm
1.3.2. Monacolin và tác dụng giảm cholesterol
Các chất giảm cholesterol sử dụng trong y tế trước đây không hướng đến các cơ chế quan trọng trong cơ thể. Ngoài hiệu quả thấp nó còn có tác dụng phụ không
79
mong muốn. Năm 1976, được sự hỗ trợ của công ty dược Sankyo - Nhật Bản, Endo
đã tìm ra chất ức chế tổng hợp cholesterol có tên Compactin từ nuôi cấy chủng
Penicillium trong môi trường lỏng [14]. Sau đó, vào năm 1979, Endo đã tuyên bố phát minh ra chất ức chế cholesterol khác có tên Monacolin K từMonascus. Nó còn được gọi là mevinolin, lovastatin, tên thương mại là: Mevacor, Lipivas, Lovalip Mevinacor, Nergadan, Rovacor và Taucor MB550B, MK803, MS803. Sự khác biệt giữa hai chất chính là nhóm R liên kết với C-6, của Compactin là H trong khi Monacolin K là CH3. Năm 1980, ông tuyên bố rằng Monacolin K có hiệu quả hơn 5 lần Compactin. Ông còn phát hiện ra chất có cấu trúc tương tự là: Monacolin J, L, X và dihydromanacolin K, L (Hình 1.6). Do khả năng ức chế của các chất có cấu trúc tương tự nối tiếp ít hơn Monacolin K nên họ ít chú ý [43].
Hình 1.7: Công thức cấu tạo Monacolin K.
Theo tuyên bố của Lin, việc sử dụng nguồn cacbon của Monascus chủ yếu để
sản xuất sắc tố và chỉ một phần nhỏ được sử dụng trong sản xuất chất có tác dụng ức chế cholesterol [38]. Về Monacolin, việc hoàn thành con đường sinh tổng hợp monacolin K của Monascus và các enzyme cần thiết trong các bước khác nhau vẫn
còn thiếu báo cáo đầy đủ. Năm 1987, Shiao đã dùng phóng xạ C14 và chất nền S-adenosylmemthionine (SAM) để kết luận rằng C trong cấu tạo của monacolin K
được nhận từ quá trình methyl hóa của SAM (C2 và C6). Năm 1988, trong báo cáo của Endo và cộng sự cho rằng Monacolin J thu được từ Monacolin L kết hợp với oxy nhờ enzyme monooxygenasẹ Endo tiếp tục báo cáo vào năm 1990 rằng Monacolin K
được chuyển đổi từ Monacolin J [24].
Theo những nghiên cứu mới nhất thì monacolin K có công thức phân tử
C24H36O5, trọng lượng phân tử là 404, điểm nóng chảy 157-1590C.. Tên theo danh pháp IUPAC là: (1S-(1 alphăR), 3alpha, 7-beta, 8-betă2S, 4S), 8a-beta-(1, 2, 3, 7, 8, 8a-hexahydro-3, 7-dimethyl-8-(2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl) ethyl)- 1-naphthyl) 2-methylbutanoatẹ
Monacolin K có hai dạng: dạng lacton (không hoạt động) và dạng axit (hoạt
80
và chỉ có dạng acid có hiệu lực. Sau khi vào cơ thể người, chỉ có 5% dạng axit được hình thành trong các cơ quan khác. Do đó nó làm giảm tác dụng phụ trong các cơ
quan khác với gan.
Hình 1.8: Hai dạng tồn tại của Monacolin
Theo nghiên cứu của Chiun-Chuang R và cộng sự, quá trình tổng hợp monacolin K được thực hiên theo con đường polyketid với hai con đường tổng hợp [19].
Hiệu quảức chế chủ yếu là do sự tương tự về cấu trúc của axit monacolin K và HMG-CoẠ Monacolin K và HMG-CoA cạnh tranh enzyme HMG-CoA reductase nhằm ức chế hoạt tính của enzyme này làm cho nồng độ cholesterol trong tế bào giảm và cuối cùng tăng thêm lượng cơ quan cảm nhận LDL trên màng tế bào gan và tăng thêm lượng LDL. Kết quả là giảm nồng độ LDL trong máu và dẫn đến sự phụ thuộc cholesterol có nguồn gốc ngoại sinh.
Nếu Monacolin K cạnh trạnh hoàn toàn có thể dẫn đến sự trao đổi chất của cơ
thể con người sẽ bị ảnh hưởng. Tuy nhiên, theo thử nghiệm lâm sàng được công bố
HMG CoA reductase hoạt động sẽ không bịức chế 100%. Ngoài ra, Monacolin K chủ
yếu là kết hợp chặt chẽ với các protein trên màng tế bào của cơ thể con ngườị 24 giờ
sau khi dùng thuốc, nồng độ monacolin K trên tế bào màng sẽ đạt mức cao nhất. Trong khoảng 1 – 2 h tiếp theo sẽ chỉ còn một nửa dạng axit tồn tại và sau 3 ngày 83% Monacolin K sẽđược đào thải qua mật và 10% qua nước tiểụ Vì vậy, nó không tích lũy độc cho con người [53].
Liều lượng dùng (theo Merck giới thiệu) là hàng ngày nên dùng thấp nhất 20mg monacolin K. Theo báo cáo gần đây lượng dùng hàng ngày là 80mg sẽ không gây bất kỳ tác dụng phụ đáng kể nàọ Với liều lượng 4mg/lần/ngày vào ban đêm là tốt nhất. Theo nghiên cứu của Endo phải có nồng độ 15ppb Monacolin K trong máu mới có thể
nhận được hiệu quả giảm cholesterol. Vì vậy, đối với một người lớn là 60 kg, giả sử
tổng số máu là 4 lít, thì liều lượng Monacolin K hiệu quả là 20mg [24].
Monacolin K không có ảnh hưởng đến việc gây tử vong, khi gặp ánh sáng hiệu lực giảm, điều này làm cho nó được coi là thuốc tốt. Trong phòng khám, tác dụng phụ
81
của thuốc xuất hiện với tỷ lệ nhiều hơn 1% bao gồm phồng ống dẫn dạ dày, tiêu chảy, buồn nôn, bệnh tiêu hóa, chóng mặt, hoa mắt, đau đầu, đau bụng và phát ban. Tuy nhiên, khi bệnh nhân sử dụng thuốc khác có tác dụng làm giảm mỡ máu trong y học, tác dụng phụ thường gặp tương tự hoặc cũng có khi nghiêm trọng hơn. Các triệu chứng với tỷ lệ xuất hiện 0,5-1 % bao gồm mệt mỏi, khó chịu, miệng khô, mất ngủ, ngủ không ngon giấc [32].
Thực phẩm chức năng chứa Monacolin có tác dụng ngăn ngừa và điều trị tốt với người có nguy cơ mắc bệnh mỡ máu cao, tim mạch tiểu đường, béo phì, gan nhiễm mỡ. Gần đây, một số nghiên cứu y học còn cho thấy Monacolin có tác dụng ức chế
khả năng phát triển của HIV. Hiệu suất tổng hợp Monacolin phụ thuộc vào chủng nấm Monascus, phương pháp nuôi cấy, thành phần môi trường và điều kiện nuôi cấỵ
Điều đặc biệt là số sắc tố màu và hoạt chất Monacolin của Monascus đều được tổng hợp bắt nguồn từ con đường polyketide và liên quan chặt chẽ với nhaụ Khi nồng độ
Monacolin cao cũng kéo theo nồng độ sắc tố cao và ngược lại [11, 13, 18, 24, 58]. Ngoài ra, sản phẩm của Monascus còn chứa các axit béo không no có tác dụng làm giảm lipit trong huyết thanh. Khi lên men Monascus trên cơ chất gạo đã được hấp chín theo phương pháp cổ truyền của người Trung Hoa xưa, sản phẩm thu được chứa chất màu, Monacolin, chất xơ, các nguyên tố vi lượng, các axit béo không no như axit oleic, linoleic và linolenic, các loại vitamin nhóm B như niacin. Tất cả các chất này
đều có lợi cho việc giảm lipit máu [35].