Hầu hết người trưởng thành bị nhiễm HBV cấp tính đều hồi phục hoàn toàn. Nhiễm virus mãn tính xảy ra ở 5 – 10% số người trưởng thành, 20 – 50% ở trẻ nhỏ dưới 6 tuổi và trên 90% số trẻ sơ sinh. Có 4 giai đoạn nhiễm virus mãn tính đã được ghi nhận (Hình 15.2).
1. Pha dung nạp miễn dịch 2. Pha xóa bỏ miễn dịch
3. Pha nhiễm virus mãn tính không hoạt động
4. Pha viêm gan B mãn tính, không có HbeAg-thông qua sự xuất hiện các biến thể viêm gan B
Hình 15.2. Các chỉ số hóa sinh trong các pha viêm gan B mãn tính
Pha dung nạp miễn dịch xảy ra ở hầu hết trẻ nhỏ bị nhiễm virus khi còn nhỏ tuổi nhưng nó cũng xuất hiện ở những người bị suy giảm miễn dịch. Trong giai
172
đoạn này, người bị nhiễm có hiện tượng dung nạp miễn dịch trước sự có mặt của virus, khiến cho virus có thể nhân lên với số lượng lớn mà không có một đáp ứng nào. Hàm lượng DNA của HBV trong huyết thanh rất cao (> 106 IU/mL) và kháng nguyên HBeAg tồn tại với mức độ ALT thông thường.
Giai đoạn xóa bỏ miễn dịch xảy ra khi không còn dung nạp miễn dịch. Nó thường xảy ra ở giai đoạn trước trưởng thành nếu người bệnh bị nhiễm virus trong giai đoạn nhỏ tuổi. Pha này có đặc trưng là phát hiện sự có mặt của kháng nguyên HBeAg, hàm lượng DNA của HBV tương đối thấp hơn (>2.105 IU/mL), có những biến động về mức độ ALT và có dấu hiệu của viêm gan hoại tử và hiện tượng xơ gan tiến triển nhanh chóng. Người ta thường nhầm lẫn pha này với giai đoạn viêm gan cấp vì có các triệu chứng tương tự và lượng IgM kháng HBc thấp. Giai đoạn xóa bỏ miễn dịch này càng dài thì gan càng bị tổn thương.
Với những người loại bỏ thành công được các virus HBV hoạt động thì sẽ trải qua giai đoạn nhiễm virus mãn tính không hoạt động. Hiện tượng thay đổi huyết thanh từ HBeAg sang kháng HBe xuất hiện và hàm lượng DNA của HBV ở mức rất thấp (<2000 IU/mL) hoặc thấp hơn trong khi mức độ ALT là thông thường. Những người này không có biểu hiện gì nhưng hầu hết trong số họ đều phát hiện có kháng nguyên HBsAg. Kết quả của việc kiểm soát miễn dịch đối với HBV thành công khiến cho những bệnh nhân này có xu hướng trải qua giai đoạn mãn tính. Thông thường, những bệnh nhân này được gọi là “những người mang viêm gan B khỏe mạnh”. Tuy nhiên, việc sử dụng thuật ngữ này có thể tạo ra nhận định sai về mức độ an toàn vì có khoảng 10 – 20% số trường hợp có thể chuyển thành dạng hoạt động (tái hoạt động) hoặc chuyển thành giai đoạn viêm gan B mãn tính âm tính HBeAg. Do vậy cần phải có sự theo dõi trong toàn bộ đời sống đối với những bệnh nhân bị nhiễm HBV mãn tính không hoạt động.
Ở một số bệnh nhân, hoạt động của virus vẫn được duy trì sau khi chuyển huyết thanh từ HBeAg thành kháng Hbe. Giai đoạn này có đặc trưng là hàm lượng của DNA virus và ALT dao động theo chu kỳ. Hàm lượng DNA của HBV ở những bệnh nhân này có xu hướng thay đổi trong khoảng 2.103 – 2.105 IU/mL. Do sự biến động này mà đôi khi rất khó để phân biệt được các bệnh nhân ở giai đoạn này với bệnh nhân ở giai đoạn mãn tính không hoạt động. Tuy nhiên, một dấu hiệu quan trọng của giai đoạn này là các bệnh nhân có biểu hiện bệnh rõ rệt và có thể phát triển thành xơ gan và ung thư gan.
Hàng năm có khoảng 0.5% số bệnh nhân mắc viêm gan B mãn tính không hoạt động loại bỏ được hoàn toàn HBsAg. Những người này đã loại bỏ được hoàn toàn virus HBV trong người và dấu hiệu của việc đã bị nhiễm HBV trước đó là trong máu tồn tại kháng thể kháng HBc, kèm theo việc có hoặc không có kháng
173
thể kháng HBs. Tuy nhiên, trong hầu hết các trường hợp, HBV không hoàn toàn được loại bỏ và có thể xảy ra hiện tượng tái hoạt động khi cơ thể bị suy giảm miễn dịch, chẳng hạn như khi ghép tạng hoặc sử dụng các loại thuốc ức chế miễn dịch. Nguy cơ phát triển thành ung thư gan giảm đáng kể ở những bệnh nhân đã giải quyết được sự hoạt động virus nhưng không loại bỏ được hoàn toàn virus, đặc biệt là ở những bệnh nhân lớn tuổi, hoặc ở những người đã hình thành xơ gan. Trong một số trường hợp, DNA của HBV vẫn được phát hiện ở máu ngoại vi trong khi không phát hiện ra kháng nguyên HBsAg. Những bệnh nhân này được gọi là bị nhiễm HBV “bí hiểm”.
4. Phương pháp chẩn đoán
Phòng thí nghiệm chẩn đoán có thể tiến hành kiểm tra các loại kháng nguyên và kháng thể kháng HBV, sử dụng phương pháp miễn dịch enzyme, hóa huỳnh quang. DNA của HBV có thể được định lượng trong huyết thanh bằng cách sử dụng phương pháp RT-PCR. Xét nghiệm chuẩn hiện nay là phát hiện kháng nguyên HBsAg, nếu nó tồn tại trong huyết thanh thì chứng tỏ người đó đã bị nhiễm HBV.
4.1. Nhiễm virus cấp tính
DNA của HBV là dấu chuẩn đầu tiên được phát hiện khi nhiễm virus cấp và tiếp sau là kháng nguyên HBsAg và cả hai tồn tại vài tuần trước khi xuất hiện các triệu chứng (Hình 15.3). Ở các bệnh nhân loại bỏ virus nhanh, kháng nguyên của virus trong máu tồn tại trong thời gian ngắn và có thể không phát hiện được khi xuất hiện các triệu chứng. Nếu các mẫu huyết thanh liên tục được xét nghiệm thì sự phát triển các kháng HBs chứng tỏ bệnh nhân mới bị nhiễm. Xét nghiệm DNA của HBV có thể vẫn có kết quả dương tính sau khi không còn thấy HBsAg. Giai đoạn này được gọi là “thời kỳ cửa sổ” khi một bệnh nhân âm tính với HBsAg nhưng vẫn mang trong mình virus. Trong những trường hợp như vậy, xét nghiệm phát hiện kháng thể IgM kháng HBc sẽ chỉ ra việc nhiễm virus mới xảy ra gần đây.
Kháng nguyên HBeAg được tổng hợp khi virus nhân lên và do vậy thường được phát hiện ngay sau khi thấy HBsAg. Kháng thể IgM kháng HBc là một đáp ứng chuyển tiếp và nếu nó xuất hiện với hàm lượng lớn chứng tỏ bệnh nhân mới bị nhiễm virus cấp gần đây. Nếu kháng nguyên HBeAg sớm biến mất và thay thế bằng kháng thể kháng HBe thì đó là dấu hiệu tiên lượng tốt để hồi phục. Sự xuất hiện của kháng thể kháng HBs, xuất hiện ở khoảng 90% bệnh nhân sau khi không còn HBsAg cho thấy sự phát triển của khả năng miễn dịch với những lần nhiễm HBV sau này.
174
Hình 15.3. Các loại kháng nguyên, kháng thể và DNA của HBV ở bệnh nhân hồi phục sau nhiễm virus cấp
4.2. Nhiễm virus mãn tính
Nhiễm HBV mãn tính được hiểu là có sự tồn tại của kháng nguyên HBsAg trong thời gian hơn 6 tháng. Trong thời gian này, kháng thể IgM kháng HBc được thay thế bằng kháng thể IgG kháng HBc, mặc dù một số trường hợp nhiễm virus hoạt động mãn tính lượng kháng thể IgM kháng HBc có thể tồn tại ở mức thấp. Chúng ta vân phát hiện thấy kháng nguyên HBeAg trong giai đoạn dung nạp miễn dịch và xóa bỏ miễn dịch. Nó được thay bằng kháng thể kháng HBe khi quá trình xóa bỏ miễn dịch thành công để chuyển sang giai đoạn mãn tính không hoạt động hoặc phát triển các đột biến âm tính HBeAg trong trường hợp viêm gan B mãn tính âm tính HBeAg. Hai trường hợp này có thể được nhận biết bằng xét nghiệm hàm lượng DNA của HBV. Việc nhiễm HBV mãn tính ở dạng không hoạt động sẽ có hàm lượng DNA của virus thấp, ngược lại, nhiễm HBV mãn tính âm tính HBeAg làm thay đổi hàm lượng DNA của HBV tới mức cao hơn (Hình 15.4).
175
Hình 15.4. Kết quả của nhiễm HBV ở người lớn và trẻ nhỏ
5. Phương pháp điều trị
Việc kiểm soát viêm gan B cấp tính thường được hỗ trợ lớn. Những người bị tổn thương gan cấp sau khi nhiễm HBV cấp tính hoặc gan bị tổn thương trong giai đoạn cuối của nhiễm virus mãn tính có thể sẽ phải thực hiện ghép gan.
Mục đích của việc điều trị viêm gan B mãn tính là giúp ức chế quá trình nhân lên của virus, ngăn cản quá trình phát triển của bệnh viêm gan và do vậy hạn
176
chế sự hình thành xơ gan, mất chức năng gan và ung thư gan. Các bệnh nhân đang trong giai đoạn xóa bỏ miễn dịch với hàm lượng DNA virus cao nhưng giá trị ALT ở mức thông thường thì không cần phải điều trị thuốc kháng virus. Thay vào đó, những người này cần được theo dõi chặt chẽ trong khoảng từ 3-6 tháng. Các bệnh nhân bị nhiễm virus mãn tính không hoạt động cũng không cần phải điều trị thuốc kháng virus. Với những người cần điều trị, có thể lựa chọn sử dụng một liệu trình interferon hoặc ức chế virus dài hạn bằng các nucleoside hoặc các
nucletotide tương đồng.
Interferon alpha (-INF) là một trong những lựa chọn đầu tiên để điều trị các bệnh nhân chưa bị xơ gan. Interferon có các tính chất kháng virus, ức chế quá trình nhân lên của virus cũng như điều chỉnh các đáp ứng miễn dịch. Phương pháp điều trị hiện tại là sử dụng các -INF được PEG (Pegylated) hóa trong thời gian từ 24-48 tuần. Ở các bệnh nhân dương tính với HBeAg, hàm lượng ALT trước điều trị cao, chỉ số hoạt động mô học cao trên sinh thiết gan, hàm lượng DNA của HBV thấp và bệnh nhân bị nhiễm kiểu gene A hoặc B, chứ không phải C, D là
những triệu chứng cần phải tiến hành điều trị. Việc thay đổi huyết thanh từ kháng nguyên HBeAg sang kháng thể kháng HBe xuất hiện trong khoảng 30% trường hợp, nhưng <10% thậm chí không còn HBsAg. Các phản ứng phụ thường xuyên xảy ra như các triệu chứng giống cúm, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, rối loạn tuyến giáp tự miễn và các triệu chứng tâm thần như cảm thấy phiền muộn.
Nucleoside hoặc các nucleotide tương đồng hoạt động như một loại cơ chất giả sau quá trình phosphoryl hóa ở các tế bào biểu mô gan bị nhiễm virus và được tích hợp vào trong sợi DNA đang tổng hợp của virus khiến cho quá trình tổng hợp DNA của virus bị dừng lại. Lamivudine là thế hệ nucleoside tương đồng đầu tiên được sử dụng rộng rãi trong một vài năm. Với liều dùng hàng ngày là 100 mg, lamivudine có thể làm giảm đáng kể hoặc loại bỏ lượng DNA của virus có thể phát hiện được trong huyết tương ở 40% bệnh nhân dương tính với HBeAg và 60- 70% bệnh nhân âm tính với HBeAg. Mặc dù có tính độc thấp và trong một thời gian dài loại thuốc này có đáp ứng tốt, tuy nhiên việc sử dụng trong thời gian dài cũng có thể dẫn tới hiện tượng kháng thuốc, biểu hiện thông qua việc tái xuất hiện DNA của virus trong huyết tương và ALT tăng lên sau giai đoạn đầu.
Telbuvidine là một L-nucleoside tương đồng có hoạt tính kháng HBV. Cơ chế tác động của telbuvidine cũng tương tự như lamivudine nhưng có tiềm năng hơn. Tuy nhiên, chất này ít được sử dụng vì nó có tỷ lệ kháng cao và kháng chéo với lamivudine.
Adefovir là một nucleotide tương đồng với deoxyadenosine
177
phục lại chức năng gan (50-70%). Các chủng kháng với adefovir xuất hiện ít hơn so với lamivudine. Bên cạnh đó, adefovir có hiệu quả đối với các chủng kháng
lamivudine. Phát hiện này giúp các bác sĩ sử dụng liệu pháp kết hợp lamivudine- adefovir nếu việc sử dụng riêng lamivudine không hiệu quả. Tuy nhiên, adefovir không có hiệu quả cao nên ít được sử dụng.
Entecavir là một đồng phân carboxylic của 2’-deoxyguanosine. Đây là một chất ức chế quá trình nhân lên của HBV rất tiềm năng và có thể loại bỏ từ 70-90% DNA của HBV trong huyết thanh và giữ giá trị ALT ổn định ở 70-80% bệnh nhân. Tuy nhiên, chất này lại không có hiệu quả với các đột biến có tính kháng
lamivudine. Vì vậy cần phải sử dụng liều cao (1 mg thay cho 0.5 mg) để điều trị các đột biến kháng lamivudine. Các đột biến kháng entecavir rất hiếm xảy ra nên sau 96 tuần điều trị bằng entecavir, chỉ có 3.6% số bệnh nhân là không đáp ứng với thuốc. HBV kháng entecavir lại nhạy với adefovir hoặc tenofovir.
Tenofovir là một nucleotide tương đồng được sử dụng đầu tiên để điều trị HIV. Nó thường được sử dụng kèm với emtricitabine. Tenofovir có cấu trúc tương tự như adefovir nhưng chất này lại ít độc cho thận nên có thể sử dụng ở liều cao và do vậy làm tăng hiệu quả kháng virus. Sau 48 tuần điều trị bằng tenofovir, 80- 90% DNA của HBV bị loại bỏ và ALT giữ ở giá trị ổn định ở 70-80% bệnh nhân. Ngoài ra, rất hiếm đột biến kháng tenofovir tồn tại. Hạn chế duy nhất của chất này là có thể gây độc cho thận mặc dù ít tác động. Việc kết hợp giữa tenofovir và lamivudine hoặc emtricitabine thường được sử dụng để điều trị các bệnh nhân đồng nhiễm HIV/HBV.
6. Dịch tễ học
HBV tồn tại trong máu và trong các dịch cơ thể như nước bọt, tinh dịch và dịch tiết âm đạo. Sự tồn tại của HBV trong máu khiến cho HBV có thể lây truyền qua đường truyền máu, hoặc sử dụng các sản phẩm từ máu, sử dụng chung kim tiêm. Quan hệ tình dục cũng là một con đường lây truyền virus vì bệnh thường có ở các thành viên trong gia đình, anh chị e ruột, đồng nghiệp và các thành viên của một tổ chức. Trong những trường hợp này, có sự tiếp xúc thường xuyên với máu và nước bọt, virus sẽ đi qua các vết cắt, trầy xước hoặc qua lớp niêm mạc. Các vết cắn, gãi hoặc sử dụng chung các dụng cụ trong nhà như bàn chải đánh răng, dao cạo râu cũng có thể là con đường lây truyền virus. Con dường truyền bệnh theo chiều dọc từ mẹ sang con là một trong những con đường lây truyền phổ biến. Việc truyền bệnh xảy ra khi máu của người mẹ nhiễm vào các lớp màng niêm mạc của đứa trẻ trong lúc người mẹ sinh.
178
WHO đã chia các vùng đặc hữu cho HBV thành 3 nhóm: cao (>8%), trung bình (2-7%) và thấp (<2%) dựa trên tỷ lệ HBsAg. Các vùng có tỷ lệ cao bao gồm tiểu vùng Sahara-châu Phi, hầu hết châu Á và các đảo ở Thái Bình Dương. Các vùng có tỷ lệ trung bình bao gồm Amazon, các vùng phía nam của Đông và Trung Âu, Trung Đông và tiểu lục địa Ấn Độ. Vùng có tỷ lệ thấp bao gồm gần như toàn bộ tây Âu và bắc Mỹ. Tính chung trên toàn thế giới thì có khoảng 1/3 dân số thế giới đã bị nhiễm HBV và hiện có khoảng 350 triệu người đang bị nhiễm virus mãn tính. Trong số này có khoảng 15-40% sẽ bị các di chứng nghiêm trọng. Trong các vùng có tỷ lệ nhiễm virus thấp thì nguy cơ lây truyền rất khác biệt giữa các nhóm người, tùy thuộc vào hành vi của các nhóm đó. Hầu hết các trường hợp là do sử dụng chung bơm tiêm và kim tiêm để tiêm thuốc, do quan hệ tình dục (cả đồng tính và dị tính). Việc sàng lọc toàn bộ các mẫu máu được hiến bằng cách phát hiện các kháng nguyên HBsAg và DNA của HBV đã loại bỏ được việc lây truyền qua đường hiến máu và sử dụng các sản phẩm từ máu.
Các nhân viên y tế và các kỹ thuật viên phòng xét nghiệm là những người có nguy cơ cao nhiễm HBV do tiếp xúc thường xuyên với máu và dịch cơ thể của người bị nhiễm bệnh, mặc dù mức độ rủi ro thay đổi tùy thuộc vào vị trí và đặc thù công việc của họ, mức độ bảo hộ trong khi thao tác và trạng thái miễn dịch của cơ thể. Các nghề có mức độ rủi ro cao như bác sỹ phẫu thuật, phẫu thuật nha khoa, sản phụ khoa vì họ thường sử dụng các dụng cụ sắc nhọn và thường phải thao tác trong không gian hẹp nên có thể họ tự gây ra các vết thương dẫn tới nhiễm máu bệnh nhân.
Các bệnh nhân cũng có nguy cơ nhiễm virus từ các nhân viên y tế. Thực tế