Đối với các trường hợp UTTBG giai đoạn tiến triển mà không phù hợp với điều trị can thiệp qua đường động mạch, cho đến nay điều trị hoá chất toàn thân vẫn mang lại kết quả hạn chế trong khi độc tính lại cao do tình trạng
xơ gan kèm theo ở hầu hết các bệnh nhân này. Hoá chất toàn thân truyền thống sử dụng các chất gây độc tế bào như doxorubicin, cisplatin, 5 FU, mitomycin C… (đơn thuần hoặc kết hợp) đã được chứng minh trong các thử nghiệm ngẫu nhiên tiến cứu là không kéo dài thời gian sống thêm cho người bệnh [3],[137]. Hiện nay điều trị nhắm trúng đích (Targeted therapy) đang là một tiến bộ mới trong chuyên ngành ung thư nói chung và ung thư gan nói riêng. Các chất ức chế tăng sinh mạch (các chất có trọng lượng phân tử nhỏ hoặc các kháng thể đơn dòng được sử dụng để điều trị trên cơ sở sinh lý bệnh là UTTBG là dạng ung thư tăng sinh mạch mạnh). Hai thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng với giả dược đã chứng minh hiệu quả của Sorafenib (là một chất có trọng lượng phân tử nhỏ, ức chế yếu tố phát triển nội mạc mạch máu- VEGF) kéo dài được thời gian sống thêm cho các bệnh nhân UTTBG giai đoạn tiến triển [84]. Tuy nhiên hiệu quả vẫn đang còn hạn chế và giá thành đắt cho nên cũng chưa thực sự được sử dụng một cách rộng rãi ở nhiều nước trên thế giới.
Hiện nay, nhiều thuốc điều trị đích mới tác động vào các con đường khác nhau của chuỗi truyền tin tế bào (như thuốc ức chế con đường mTOR, c- MET, ức chế yếu tố phát triển fibroblast) đã và đang được đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng. Một số thuốc mới như Everolimus, Brivanib đã được chứng minh khá hiệu quả và an toàn ở pha 2 và hiện nay đang được thử nghiệm ở các nghiên cứu pha 3. Hiệu quả của các thuốc điều trị đích này cũng đang được đánh giá đối với các trường hợp UTTBG giai đoạn sớm [35],[137].