Phẫu thuật cắt gan là lựa chọn tối ưu cho các trường hợp UTTBG còn chỉ định phẫu thuật, với một chức năng gan tốt. Nhờ những tiến bộ về kỹ thuật cầm máu và gây mê hồi sức, phẫu thuật cắt gan được thuận lợi và ít biến chứng hơn so với trước đây. Thậm chí đối với những trường hợp u gan kích thước lớn trên 10cm, phẫu thuật cũng có thể đem lại kết quả tốt mà an toàn. Cắt gan thuỳ phải hoặc thuỳ trái mở rộng cũng có thể được thực hiện trên một nền gan xơ nếu xét thấy dự trữ chức năng gan còn lại tốt. U gan đa ổ hoặc có xâm lấn mạch máu ở các tĩnh mạch trong gan có liên quan đến tiên lượng xấu sau phẫu thuật. Đối với các trường hợp mà tính toán thể tích phần gan còn lại không đủ cho một phẫu thuật cắt thuỳ phải hoặc cắt thuỳ phải mở rộng, người ta thường thực hiện tắc tĩnh mạch cửa nhánh phải để làm teo thuỳ gan phải và phì đại bù trừ thuỳ gan trái. Ở các trung tâm chuyên khoa phẫu thuật gan mật, phẫu thuật cắt gan điều trị UTTBG hiện nay là khá an toàn, với tỷ lệ tử vong chỉ khoảng 2-5%, thấp hơn nhiều so với
trước đây. Biến chứng chảy máu lớn và suy gan sau phẫu thuật là hai mối lo lớn nhất của phẫu thuật viên, đến nay đã giảm thấp nhờ việc lựa chọn bệnh nhân cẩn thận và những tiến bộ về kỹ thuật [25],[100],[116].
Những năm gần đây, phẫu thuật cắt gan nội soi đã trở nên phổ biến hơn, với những phát triển về dụng cụ nội soi cho phép cắt gan không chảy máu lớn. Cắt gan nội soi được áp dụng cho các trường hợp u gan ở thùy trái hoặc các phân thuỳ trước gan phải, mang lại nhiều ích lợi về hậu phẫu. Một phân tích hồi cứu cho thấy phẫu thuật nội soi làm giảm có ý nghĩa lượng máu mất trong khi đạt kết quả tương đương về viền cắt bỏ âm tính ung thư so với phẫu thuật mổ mở [116].
Trước đây, u gan cả 2 thuỳ là một chống chỉ định của phẫu thuật cắt gan. Ngày nay, nhờ sự phát triển của các phương pháp phá huỷ khối u bằng nhiệt, có thể thực hiện kết hợp cắt gan cho khối u chính ở một thuỳ với phá huỷ bằng nhiệt khối u kia ở thuỳ khác. Việc kết hợp này làm tăng tỷ lệ bệnh nhân được điều trị triệt căn, do vậy đạt được kết quả tối ưu cho người bệnh.
Kết quả sống thêm lâu dài sau phẫu thuật cắt gan đã cải thiện đáng kể, với tỷ lệ sống thêm sau 5 năm hiện nay đạt trên 50% [30]. Kết quả này có liên quan đến tăng tỷ lệ bệnh nhân được phát hiện UTTBG giai đoạn sớm và rất sớm, cũng như liên quan với giảm truyền máu trong khi mổ. Truyền máu trong khi mổ có ảnh hưởng bất lợi tới sống thêm sau phẫu thuật do làm ức chế miễn dịch dẫn tới tăng nguy cơ tái phát sau mổ. Tình trạng tái phát sau mổ có liên quan đến các tổn thương di căn vi thể hoặc các nhân ung thư tiềm tàng ở phần gan còn lại. Cho đến nay, hoá bổ trợ sau phẫu thuật rất ít giá trị ngăn ngừa tái phát trong các thử nghiệm lâm sàng. Phẫu thuật lại hoặc sử dụng các phương pháp phá huỷ qua da vẫn được cân nhắc lựa chọn hơn cho các trường hợp tái phát đơn độc [116]. Điều trị tân bổ trợ trước phẫu thuật cắt gan bằng hóa tắc mạch chưa được khuyến cáo trong các hướng dẫn đồng thuận quốc tế điều trị UTTBG [30].