2.2.1. Thiết kết nghiên cứu: nghiên cứu tiến cứu, can thiệp không đối
chứng, theo dõi dọc.
- Chúng tôi không thiết kế được nhóm chứng (nhóm điều trị hóa tắc mạch truyền thống hoặc điều trị bằng các phương pháp khác) bởi vì trong tình hình thực tế ở nước ta hiện nay, rất khó khăn để xếp các bệnh nhân tương đương nhau vào 2 nhóm 1 cách ngẫu nhiên. Ngoài ra trong 2 năm đầu của nghiên cứu, hạt vi cầu DC Beads chưa được bảo hiểm chi trả nên chỉ định điều trị còn phụ thuộc vào điều kiện kinh tế của BN.
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu:
Áp dụng công thức ước tính cỡ mẫu cho một nghiên cứu về sống sót (survival study):
Trong đó: n: cỡ mẫu tối thiểu
- Mt: thời gian sống thêm trung bình của nhóm BN được điều trị bằng phương pháp cần nghiên cứu.
- Mc: thời gian sống thêm trung bình của nhóm chứng, được lấy từ các giá trị tham khảo của các nghiên cứu đã được công bố.
- Zα/2 và Zβ là các hằng số được xác định theo luật phân phối chuẩn theo xác suất sai lầm loại 1 và sai lầm loại 2. Với mức ý nghĩa 95%, Zα/2 =1,96 và Zβ=0,842, (Zα/2 + Zβ)2 = 7,849.
2 (Zα/2+Zβ)2 (ln(Mt/Mc))2
Nghiên cứu của chúng tôi không có nhóm đối chứng. Do vậy chúng tôi tham khảo giá trị Mc trong các nghiên cứu về điều trị tắc mạch hóa chất cho UTTBG trong y văn. Tham khảo thời gian sống thêm trung bình của các BN UTTBG được điều trị bằng tắc mạch hóa chất truyền thống trong nghiên cứu với cỡ mẫu lớn (n=134) của Phạm Minh Thông năm 2004, Mc=16 tháng [24]. Với giả định kết quả điều trị của phương pháp tắc mạch vi cầu tốt hơn so với tắc mạch hóa chất truyền thống và ước lượng thời gian sống thêm trung bình của nhóm BN cần nghiên cứu đạt tối thiểu 24 tháng. Thay vào công thức trên ta có:
Như vậy, cỡ mẫu tối thiểu cần cho nghiên cứu là 98. Cỡ mẫu trong nghiên cứu của chúng tôi là 105 BN.
2.2.3. Phương tiện nghiên cứu
- Hệ thống máy chụp mạch kỹ thuật số Philips Intergris Allura, Hà Lan, đặt tại khoa can thiệp tim mạch, Bệnh viện TƯQĐ 108.
- Máy siêu âm Philips Sonos 7500 của hãng Providien, đặt tại khoa chẩn đoán chức năng, Bệnh viện TƯQĐ 108.
- Máy chụp CLVT 16 dãy Brivo CT385 của hãng GE Healthcare, máy chụp CLVT 320 dãy Aquilion One của hãng Toshiba của Bệnh viện TƯQĐ 108, Máy chụp cắt lớp vi tính 64 dãy của hãng Siemens đặt tại Bệnh viện Hữu Nghị - Hà Nội.
- Các máy xét nghiệm huyết học, sinh hóa, miễn dịch đặt tại các khoa xét nghiệm cận lâm sàng, BV TƯQĐ 108.
- Bộ ống thông chụp mạch: Kim chọc động mạch, ống mở thông động mạch 5Fr, ống thông nhỏ 3 Fr, dây dẫn ái nước 0,032” của hãng Terumo, Nhật Bản.
2 x 7,849 (ln(24/16))2
- Hóa chất doxorubicin (Eb - Hạt DC-Beads
hạt: 100-300μm, 300-500 Việt Nam (số 2901/ BYT
- Thuốc cản quang - Lidocain 2%, và các thu
Hình 2.1. Kim ch
Hình 2.2. Hóa chất Doxorubicin và các h
hạt khác nhau đư
t doxorubicin (Ebewe Pharma, Austria).
sTM (Biocompatibles, Surrey, UK) với 3 lo 500μm, 500-700μm được cấp phép nhậ 2901/ BYT-TB-CT ngày 24/5/2011).
n quang Xenetic của hãng Guerbet, Pháp. Lidocain 2%, và các thuốc giảm đau, cấp cứu khác.
Kim chọc động mạch đùi và các dụng cụ lu
t Doxorubicin và các hạt DC-Beads với các lo t khác nhau được dán nhãn màu sắc khác nhau
3 loại kích cỡ ập khẩu vào
luồn mạch
2.2.4. Các bước tiến hành nghiên cứu
2.2.4.1. Chuẩn bị bệnh nhân: Thăm khám lâm sàng, cận lâm sàng.
* Lâm sàng: Hỏi và khám bệnh toàn diện nhằm xác định: Tiền sử, yếu tố nguy cơ, triệu chứng cơ năng- thực thể của bệnh nhân, tình trạng toàn thân, bệnh kết hợp.
* Cận lâm sàng:
- Xét nghiệm máu:
+ Hàm lượng AFP huyết thanh, HBsAg, Anti HCV, Anti HIV. + Công thức máu toàn bộ
+ Chức năng đông máu: máu đông, máu chảy, tỷ lệ Prothrombin + Sinh hoá toàn bộ
- Kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh: + Siêu âm gan mật
+ Chụp CT scan ổ bụng đa dãy 3 thì
+ Điện tim, chụp XQ tim phổi thẳng, Nội soi tiêu hoá trên.
* Bệnh nhân được giải thích về phương pháp điều trị, viết giấy cam đoan. * Chuẩn bị ngày làm kỹ thuật: Nhịn ăn sáng, vệ sinh và cạo lông xương mu, đặt đường truyền tĩnh mạch ngoại vi, tiêm thuốc chống nôn.
2.2.4.2 Tiến hành kỹ thuật: theo các bước cơ bản của quy trình kỹ thuật tắc mạch hóa chất truyền thống, tham khảo thêm hướng dẫn đồng thuận của châu Âu về quy trình kỹ thuật tắc mạch với hạt DC-Beads (2011) [3],[73]. * Các bước của quy trình kỹ thuật:
+ Tê tại chỗ chọc động mạch đùi bằng Lidocain2% x 10ml. + Đường vào: động mạch đùi (thường bên phải).
+ Đặt ống mở qua da vào động mạch đùi.
+ Luồn ống thông Yashiro 5Fr vào động mạch thân tạng: tiến hành chụp động mạch thân tạng, động mạch mạc treo tràng trên để đánh giá hệ
thống mạch máu trong gan, bao gồm lưu thông tĩnh mạch cửa. Chụp các hệ động mạch khác nếu có nghi ngờ nguồn nuôi khối u gan từ tuần hoàn bàng hệ ngoài gan (động mạch mạc treo tràng trên, động mạch liên sườn, động mạch thận, động mạch vú trong...).
+ Luồn ống thông nhỏ Progreat 3Fr vào đến động mạch nuôi khối u, chụp đánh giá chi tiết nguồn mạch máu nuôi khối u. Ống thông dừng lại ngay trước phân nhánh động mạch đầu tiên nuôi khối u. Trong trường hợp thực hiện kỹ thuật tắc ĐM gan phải hoặc ĐM gan trái, luôn đảm bảo đầu ống thông vượt qua được các nguyên ủy động mạch cấp máu ngoài gan.
+ Chuẩn bị hỗn hợp hóa chất tắc mạch: hạt vi cầu được trộn lẫn với hóa chất chống ung thư ít nhất 90 phút trước khi can thiệp nhằm đảm bảo thời gian tải (trùng hợp) hóa chất tối đa. Thuốc cản quang được thêm vào ngay trước khi bơm vào khối u.
- Hạt vi cầu DC-Beads: sử dụng 1 trong 3 loại kích cỡ hạt: 100- 300μm; 300-500μm và 500-700μm. Mỗi lần sử dụng 2-4ml (1-2 lọ) để tải hóa chất, hoặc sử dụng 2 loại kích cỡ hạt khác nhau.
- Hóa chất chống ung thư: doxorubicin với liều tải tối đa 37,5mg/ml hạt vi cầu.
- Thuốc cản quang Xenetic: 30ml.
- Quy trình tải hóa chất doxorubicin vào hạt DC Beads: bước 1: dùng bơm tiêm 50cc rút hạt DC Beads ra khỏi lọ, đẩy ra tối đa ra hết dung dịch bảo quản, bước 2: rút dung dịch doxorubicin vào bơm tiêm 50cc có chứa sẵn hạt DC Beads (75mg doxorubicin cho 1 lọ); bước 3: để nơi tránh ánh sáng
trong khi chờ đợi thời gian tải thuốc (90-120 phút), lắc đều bơm tiêm để các hạt gắn kết tối đa. Thêm cản quang ngay trước khi đưa vào khối u qua ống thông nhỏ.
Hình 2.3. Các bước tải hóa ch
DC Beads vào bơm tiêm 50cc và doxorubicin vào bơm tiêm ch thêm cản quang vào trư
+ Bơm hỗn hợp dung d
cản quang) (tỷ lệ: 75mg Doxorubicin + 2ml h trình bơm được thực hi
để tránh trào ngược. Sử liên tục nhằm tránh sự
Thao tác dừng lại khi dòng ch + Chụp kiểm tra l động mạch thân tạng.
+ Rút ống thông, buồng bệnh nằm bất độ
2.2.4.3. Theo dõi sau can thi
* Theo dõi hội chứng sau t Xét nghiệm công thức máu và ch thứ 5 sau can thiệp, sau đó tùy t nghiệm theo dõi tiếp theo.
* Theo dõi các biến ch huyết, áp xe gan, tràn d TMTQ, viêm tụy cấp…
a b
i hóa chất doxorubicin vào hạt DC Beads DC Beads vào bơm tiêm 50cc và đẩy ra hết dung dịch bảo qu
doxorubicin vào bơm tiêm chứa hạt, (c) để thời gian tải 90-120 phút, (d) n quang vào trước khi bơm vào khối u.
p dung dịch hoá chất (Doxorubicin + DC Bead + thu : 75mg Doxorubicin + 2ml hạt vi cầu + 30ml Xenetic
c hiện rất chậm dưới sự thám sát của màn hình t ử dụng khóa 3 chạc với 2 bơm tiêm để tr ự lắng đọng hạt DC- Bead ở bơm tiêm và i khi dòng chảy ngừng lại hoặc bắt đầu có trào ngư
m tra lại kết quả tắc mạch với ống thông Yashiro 5F đ
ng thông, ống mở qua da, băng ép động mạch đùi, ộng 8-12 giờ.
can thiệp:
ng sau tắc mạch: Đau vùng gan, sốt, buồn nôn và nôn c máu và chức năng gan thận từ ngày thứ
p, sau đó tùy từng trường hợp cụ thể để có ch p theo.
n chứng: viêm túi mật hoại tử, suy thận, nhi , tràn dịch màng phổi, xuất huyết tiêu hoá do v
…
c d
t DC Beads: (a) rút hạt o quản, (b) rút 120 phút, (d)
t (Doxorubicin + DC Bead + thuốc Xenetic). Quá a màn hình tăng sáng trộn hỗn hợp bơm tiêm và ống thông.
u có trào ngược. ng thông Yashiro 5F đặt ở ch đùi, chuyển về n nôn và nôn. ứ 2 đến ngày có chỉ định xét n, nhiễm khuẩn t tiêu hoá do vỡ giãn
* Theo dõi định kỳ 1-3 tháng sau can thiệp: khám lâm sàng, định lượng AFP, công thức máu, sinh hoá toàn bộ, đông máu. Siêu âm gan và chụp CLVT ổ bụng 3 thì đánh giá sự thay đổi kích thước và tính chất u gan; đánh giá tái phát trong gan và di căn ngoài gan. Các trường hợp phát hiện tổn thương còn sót hoặc tái phát được tiến hành can thiệp tắc mạch vi cầu lại hoặc lựa chọn các phương pháp điều trị khác phù hợp tuỳ theo đặc điểm u gan trên chẩn đoán hình ảnh, tình trạng toàn thân cũng như chức năng gan.
Ngoài điều trị can thiệp u gan, tất cả các BN trong nhóm nghiên cứu đều được tư vấn điều trị nội khoa cơ bản với thuốc kháng vi rút viêm gan (nếu có nhiễm vi rút viêm gan) và các thuốc bảo vệ gan (liver tonic). * Các trường hợp bệnh tiến triển, tái phát hoặc di căn mà không còn phù hợp với chỉ định hóa tắc mạch hay can thiệp qua da nữa sẽ được chuyển điều trị bằng các liệu pháp toàn thân (hóa chất, Nexavar, liệu pháp miễn dịch…) hoặc chăm sóc giảm nhẹ. Theo dõi thời gian sống thêm toàn bộ.
2.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu
2.3.1. Các thông số lâm sàng và cận lâm sàng của BN trước điều trị
* Lâm sàng:
+ Tuổi: chia thành 4 nhóm: 18-30, 31-50, 51-70 và > 70 tuổi. + Giới: Nam/nữ.
+ Các yếu tố nguy cơ: viêm gan B, C, nghiện rượu, khác.
+ Điều trị trước: phẫu thuật cắt gan, đốt nhiệt sóng cao tần, tiêm etanol qua da, hoặc chưa được can thiệp điều trị gì trước đó.
+ Triệu chứng cơ năng: đau vùng gan, sốt, gầy sút cân, chán ăn, rối loạn tiêu hoá...
+ Triệu chứng thực thể: gan to, lách to, cổ trướng, tuần hoàn bàng hệ, sao mạch- bàn tay son, phù chân, vàng da niêm mạc...
Bảng 2.1. Chỉ số tổng trạng ECOG[134]
Chỉ số thể trạng ECOG
Độ ECOG
0 Hoạt động bình thường, có khả năng thực hiện tất cả những công việc như trước khi bị bệnh mà không bị hạn chế
1 Hạn chế những công việc nặng nhọc nhưng vẫn có thực hiện được các công việc nhẹ nhàng (như việc nhà, văn phòng…)
2 Đi lại được và tự chăm sóc bản thân được nhưng không thể thực hiện được bất cứ công việc gì, ≥ 50% giờ thức.
3 Chỉ chăm sóc được bản thân một cách hạn chế, phải nằm trên giường hoặc ghế hơn 50% giờ thức
4 Tàn phế hoàn toàn, không thể tự chăm sóc được bản thân, phải nằm liệt giường
5 Chết
* Các xét nghiệm cận lâm sàng:
+ GOT, GPT, Bilirubin toàn phần và trực tiếp
+ Albumin huyết thanh: chia 2 nhóm < 30g/l và ≥ 30g/l. + Tỷ lệ prothrombin
+ AFP huyết thanh: chia 3 nhóm: bình thường (≤ 20 ng/ml hay 18,4 IU/ml), tăng (20 -200ng/ml) và tăng cao (>200ng/ml). Quy đổi 1 Iu/ml=0,92ng/ml.
Bảng 2.2. Đánh giá chức năng gan theo Child-Pugh [8],[15],[132]
Các chỉ số đánh giá 1 điểm 2 điểm 3 điểm
Hội chứng não gan Không Nhẹ Nặng
Cổ trướng Không Ít Vừa, nhiều
Bilirubin huyết thanh (µmol/L) < 34 34 – 50 > 50 Albumin huyết thanh (g/L) > 35 28 – 35 < 28 Tỷ lệ prothrombin (%) > 54 45 – 54 < 45
* Các thông số khối u dựa trên các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh:
+ Vị trí u gan: thuỳ phải, thùy trái hoặc cả 2 thùy.
+ Kích thước khối u: đường kính lớn nhất của khối u đánh giá trên hình ảnh chụp cắt lớp vi tính. Trường hợp nhiều khối u sẽ tính tổng đường kính lớn nhất của các khối u chính (tính đơn vị cm).
+ Đặc điểm khối u trên siêu âm và CLVT: thể khối hay thể lan tỏa, mức độ tăng sinh mạch, hoại tử trong khối, xâm lấn tĩnh mạch cửa…
+ Hình ảnh liên quan: tĩnh mạch cửa, nguồn mạch nuôi khối u, tuần hoàn bàng hệ...
Bảng 2.3. Phân chia giai đoạn bệnh theo Okuda [3],[8],[12],[132]
Thông số 0 điểm 1 điểm
Thể tích khối u < 50% thể tích gan > 50%
Cổ trướng Không Có
Albumin (g/l) > 30 < 30
Bilirubin (mcmol/l) < 50 > 50
Giai đoạn Okuda I: 0 điểm; Giai đoạn II: 1-2 điểm; Giai đoạn III: 3-4 điểm
Bảng 2.4. Phân chia giai đoạn bệnh theo BCLC [3],[8],[12],[132]
Giai đoạn BCLC
ECOG Hình thái khối u Okuda Chức năng gan
Sớm A1 0 1u5 cm I ALTMC và bilirubin máu: BT A2 0 1u5 cm I Tăng ALTMC ; Bilirubin : BT A3 0 1u5 cm I ALTMC và Bilirubin máu : Tăng A4 0 3 u 3 cm I-II Child-Pugh : A-B
Trung gian
B 0 U lớn Nhiều u,
I-II Child-Pugh : A-B
Tiến triển C 1-2 Xâm lấn mạch, di căn
I-II Child-Pugh : A-B Cuối D 3-4 Xâm lấn mạch, di
căn
Bảng 2.5.Phân chia giai đoạn bệnh theoCLIP [3],[8],[12],[132]
Thông số 0 điểm 1 điểm 2 điểm
Xếp loại Child-Pugh A B C
Số u, thể tích u 1 u, <50% thể tích gan
Nhiều u, < 50% thể tích gan
Lan toả hoặc > 50% thể tích gan AFP (g/l) < 400 > 400
Huyết khối TMC Không Có
Điểm CLIP: 0-6
*Kết quả giải phẫu bệnh lý: độ biệt hoá tế bào (đối với các trường hợp có sinh thiết gan) [9],[12].
+ Biệt hoá cao + Biệt hoá vừa + Biệt hoá thấp
2.3.2. Các thông số về kỹ thuật can thiệp
* Số lần can thiệp hoá tắc mạch.
*Nguồn mạch nuôi u: một nguồn nuôi hay nhiều nguồn nuôi. Tuần hoàn bàng hệ nuôi u (có/không).
* Các mức độ can thiệp: thùy, phân thùy, hạ phân thùy, tắc tuần hoàn bàng hệ ngoài gan, tắc THBH kết hợp tắc ĐM gan.
* Liều lượng hoá chất: tổng liều doxorubicin tính bằng mg/lần can thiệp * Loại kích cỡ hạt DC Beads: (100-300µm, 300-500µm, 500-700µm).
* Diễn biến lâm sàng sau can thiệp:
+ Hội chứng sau tắc mạch: đau (cảm giác đau vùng gan mới xuất hiện hoặc tăng lên so với trước điều trị), sốt, mệt mỏi, buồn nôn-nôn.
- Mức độ đau: nhẹ: không cần dùng thuốc giảm đau, vừa: cần giảm đau bậc 1 Paracetamol, nặng: cần dùng đến giảm đau bậc 2 opiad.
- Mức độ sốt: nhẹ (37-38oC), vừa (38,1-39oC), cao (> 39oC)
- Mức độ mệt: nhẹ (vẫn đi lại sinh hoạt được), vừa (không muốn dậy đi lại, chỉ muốn nằm, vẫn tự chăm sóc được bản thân), nặng (không thể ngồi dậy đi lại được, phải chăm sóc tại giường).
+ Thay đổi các chỉ số xét nghiệm máu: công thức máu, chức năng gan thận, enzyme gan, bilirubin (đánh giá tại các thời điểm 2-5 ngày sau can thiệp và 4-8 tuần sau can thiệp).
+ Tác dụng phụ toàn thân do hóa chất: rụng tóc, giảm bạch cầu (<4G/L)
* Biến chứng sau can thiệp:
+ Viêm túi mật cấp: dựa vào lâm sàng, xét nghiệm và hình ảnh siêu âm (đau vùng túi mật, sờ thấy túi mật to, hội chứng nhiễm trùng, siêu âm có hình ảnh dày thành túi mật, hai bờ, dịch quanh túi mật).
+ Áp xe hoá khối u: dựa vào lâm sàng và chẩn đoán hình ảnh (đau kéo dài vùng gan, hội chứng nhiễm trùng, siêu âm hoặc chụp CLVT thấy hình ảnh khối u gan hỗn hợp âm hoặc hỗn hợp tỷ trọng, có khí, chọc hút ra dịch-