Sự thay đổi kích thước u gan sau điều trị đánh giá trên hình ảnh cắt ngang trước đây được xem là một chỉ tiêu quan trọng để đánh giá hiệu quả điều trị (chỉ tiêu đánh giá đáp ứng khối u rắn- RECIST). Tăng kích thước u phản ánh bệnh tiến triển trong khi giảm kích thước u được cho là đáp ứng với điều trị. Trong các nghiên cứu trong và ngoài nước về tắc mạch hóa chất truyền thống điều trị UTTBG, thấy hiệu quả giảm kích thước u đạt được trên 50% số trường hợp. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi ở bảng 2 cũng cho thấy tại các thời điểm 1-3 tháng, 4-6 tháng và 9-12 tháng sau can thiệp kích thước u trung bình ở nhóm nghiên cứu giảm có ý nghĩa so với trước điều trị, mặc dù mức độ giảm không thực sự ấn tượng. Thực tế là, sau can thiệp chỉ những trường hợp đạt hoại tử hoàn toàn u gan thì sự thu nhỏ kích thước u mới xảy ra rõ rệt. Nhiều trường hợp phải sau 2-3 lần can thiệp hoặc điều trị bổ sung bằng các phương pháp can thiệp qua da mới đạt hoại tử hoàn toàn khối u và sau đó thu giảm kích thước. Do vậy trong khoảng thời gian sớm sau điều trị, giảm số lượng tế bào u sống sót không hoàn toàn được phản ánh
thông qua giảm kích thước khối u. Sau điều trị bằng các phương pháp can thiệp qua đường động mạch hoặc bằng các phương pháp can thiệp qua da, người ta quan tâm đến vùng hoại tử nhiều hơn là giảm kích thước khối u [9]. Đối với điều trị tắc mạch hóa chất truyền thống, đánh giá vùng hoại tử đôi khi gặp khó khăn do sự lắng đọng của lipiodol sau can thiệp. Tuy nhiên, đối với tắc mạch vi cầu sử dụng hạt DC-Beads, do không có lipiodol lắng đọng nên việc đánh giá này chính xác hơn. Do vậy, chúng tôi sử dụng tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u cải tiến (modified RECIST) của Hiệp hội Gan Mật Hoa Kỳ đề xuất năm 2008 để đánh giá đáp ứng trong nghiên cứu này.
Trong UTTBG, mức độ đáp ứng khối u có ý nghĩa trong việc tiên lượng về thời gian sống thêm lâu dài. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi từ
bảng 3.20 cho thấy: tỷ lệ đáp ứng khối u tại các thời điểm 1-3 tháng sau
điều trị là 72,4% (đáp ứng hoàn toàn 32,4% và đáp ứng 1 phần 40%), tại thời điểm 4-6 tháng là 50,5% (đáp ứng hoàn toàn 31,7% và 1 phần 18,8%). Tỷ lệ kiểm soát bệnh tại các thời điểm 1-3 tháng và 4-6 tháng theo dõi lần lượt là: 89,5% và 65,4%. Các kết quả đạt được này cao hơn so với các kết quả về đáp ứng khối u khi áp dụng tắc mạch hóa chất truyền thống điều trị UTTBG ở trong các báo cáo trước đây. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng phù hợp với các kết quả báo cáo của các tác giả nước ngoài, với tỷ lệ đáp ứng khối u tại các thời điểm 1-6 tháng sau điều trị đạt được từ 40-80%. Báo cáo đầu tiên về áp dụng hóa tắc mạch sử dụng hạt vi cầu tải hóa chất trong điều trị UTTBG trên nền gan xơ của Varela và cộng sự ở châu Âu cho thấy tỷ lệ đáp ứng khối u là 75% [142]. Trên nhóm bệnh nhân châu Á trong nghiên cứu của Song MJ và cộng sự (Hàn Quốc), tỷ lệ đáp ứng khối u tại thời điểm 3 tháng ở nhóm bệnh nhân điều trị bằng tắc mạch DC-Beads là 81,6%, cao hơn có ý nghĩa so với nhóm bệnh nhân được điều trị bằng tắc mạch hóa chất với lipiodol (49,4%), (p =0,001) [130]. Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đa trung tâm PRECISION V ở châu Âu, so sánh hiệu quả của tắc
mạch DC-Beads với tắc mạch hóa chất truyền thống, thấy rằng tỷ lệ đáp ứng, đáp ứng hoàn toàn và tỷ lệ kiểm soát khối u đều cao hơn ở nhóm được điều trị bằng tắc mạch vi cầu, đặc biệt đối với các bệnh nhân có bệnh tiến triển (xơ gan Child B, ECOG=1, đa ổ... sự khác biệt có ý nghĩa với p < 0,05)[70]. Nhiều nghiên cứu đơn trung tâm khác cũng cho kết quả hứa hẹn với phương pháp tắc mạch sử dụng hạt vi cầu tải hóa chất, mặc dù tỷ lệ đáp ứng khối u khác nhau do lựa chọn đầu vào [28],[68]. Cần chú ý trong nghiên cứu của chúng tôi, vẫn có 10,5% trường hợp bệnh tiến triển sớm sau can thiệp, phản ánh sự thất bại của phương pháp điều trị. Chúng tôi nhận thấy đây là các trường hợp u gan thể lan tỏa kích thước lớn trên 10cm, hoặc có huyết khối tĩnh mạch cửa.
Cũng như đối với điều trị tắc mạch hóa chất truyền thống, khả năng đáp ứng khối u gan sau can thiệp bằng tắc mạch vi cầu cũng phụ thuộc vào nhiều yếu tố. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi từ bảng 3.21 cho thấy tỷ lệ đáp ứng khối u có liên quan có ý nghĩa với kích thước u, hình thái u gan, xâm lấn mạch và giai đoạn bệnh. Tỷ lệ đáp ứng u gan thấp hơn có ý nghĩa ở nhóm BN có u gan kích thước ≥8cm so với nhóm BN có u gan kích thước dưới 8cm, ở nhóm BN có u gan thể lan tỏa hoặc xâm lấn mạch máu so với các nhóm BN có u gan thể khối, không có xâm lấn mạch. Sự khác biệt này cũng thấy rõ khi so sánh theo các nhóm giai đoạn theo Okuda và BCLC, bởi vì các phân chia giai đoạn bệnh này cũng lấy các thông số về đặc điểm u gan kể trên. Tỷ lệ đáp ứng u gan cũng thấp hơn ở nhóm BN xơ gan Child B so với nhóm BN Child A, tuy nhiên sự khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê. Chúng tôi không thấy có mối liên quan giữa đáp ứng khối u với mức độ biệt hóa tế bào và AFP huyết thanh trước điều trị.
Nghiên cứu của Lê Văn Trường cũng cho thấy, tỷ lệ đáp ứng khối u cũng liên quan đến kích thước u gan (> hay ≤10cm), hình thái, xâm lấn mạch, giai đoạn bệnh theo Okuda và CLIP nhưng không có liên quan với tình trạng
tăng AFP trước điều trị. Ngoài ra đáp ứng u gan còn liên quan đến chức năng gan theo Chid Pugh và mức độ biệt hóa tế bào. Đáng chú ý tỷ lệ đáp ứng khối u ở nhóm BN xơ gan Child B sau điều trị tắc mạch hóa chất truyền thống trong nghiên cứu của tác giả này chỉ có 7,7%, thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm BN Child A là 70% [24]. Tỷ lệ đáp ứng khối u ở nhóm BN xơ gan Child B trong nghiên cứu của chúng tôi là 66,7% không khác biệt có ý nghĩa so với nhóm BN Child A (72,7%; p > 0,05). Kết quả này gợi ý một lợi điểm của phương pháp tắc mạch vi cầu so với tắc mạch hóa chất truyền thống ở các BN UTTBG có chức năng gan kém. Phải chăng khi thực hiện can thiệp hóa tắc mạch truyền thống cho các BN UTTBG trên nền chức năng gan kém, việc giảm liều hóa chất và tắc mạch không hoàn toàn để tránh biến chứng suy gan sau can thiệp đã làm giảm khả năng đáp ứng khối u? Nhận định này cũng được củng cố thông qua kết quả nghiên cứu PRECISION V ở phân nhóm BN UTTBG kèm xơ gan Child B, tỷ lệ đáp ứng khối u ở nhóm BN được điều trị tắc mạch hóa chất truyền thống chỉ là 32%, thấp hơn có ý nghĩa so với các BN được điều trị tắc mạch vi cầu (44%) [70]. Mặc dù cỡ mẫu nghiên cứu còn nhỏ, tỷ lệ khá cao về đáp ứng khối u sau điều trị tắc mạch vi cầu đối với các BN UTTBG xơ gan Child B gợi ý một triển vọng áp dụng của tắc mạch vi cầu cho nhóm đối tượng này. Gợi ý này cũng được rút ra từ kết quả sống thêm lâu dài của nhóm BN này mà chúng tôi sẽ tiếp tục bàn luận ở phần sau.
4.4. Kết quả lâu dài sau điều trị
4.4.1. Các kết quả về tái phát, di căn và tử vong
Một trong những vấn đề đáng quan tâm khi điều trị UTTBG là tỷ lệ tái phát cao sau điều trị, ngay cả đối với phẫu thuật cắt gan. Các báo cáo về phẫu thuật cắt gan cho thấy tỷ lệ tái phát trong 5 năm sau phẫu thuật cắt gan và ghép gan lên tới hơn 50%. Nghiên cứu về phẫu thuật cắt gan cho UTTBG mới đây của Lê Văn Thành cũng cho thấy tỷ lệ tái phát sau phẫu thuật tại
thời điểm theo dõi 45 tháng lên tới 60% [20]. Nguy cơ tái phát cao sau điều trị của UTTBG có liên quan đến một thực tế là hầu hết các trường hợp UTTBG xuất hiện trên nền xơ gan- yếu tố nguy cơ trực tiếp nhất dẫn đến UTTBG. Do vậy phương pháp điều trị tốt nhất để có làm giảm tối đa nguy cơ tái phát là ghép gan. Nghiên cứu của Sapisochin và cộng sự (2012) cho thấy tỷ lệ tái phát sau 5 năm của UTTBG ở nhóm mổ ghép gan chỉ là 16% so với 72% ở nhóm cắt gan [126]. Tuy nhiên trong điều kiện thực tế của nước ta hiện nay, do thiếu thốn nguồn cho ghép và chi phí cao nên chỉ định điều trị này vẫn còn hết sức khiêm tốn.
Tỷ lệ tái phát của UTTBG sau điều trị bằng tắc mạch hóa chất là khác nhau trong các báo cáo. Đánh giá tái phát UTTBG (nhất là tái phát tại chỗ) sau điều trị tắc mạch hóa chất truyền thống đôi khi gặp khó khăn do khó phân định một tổn thương còn sót hay tái phát. Bởi vì bản thân tắc mạch hóa chất không phải là phương pháp điều trị triệt căn. Một số báo cáo của các tác giả trong nước theo dõi lâu dài UTTBG sau can thiệp tắc mạch hóa chất truyền thống thấy rằng tỷ lệ tái sau 3 năm trên dưới 30% [18],[24]. Tuy nhiên một hạn chế trong hầu hết các nghiên cứu này là đánh giá tái phát trên tất cả các BN được điều trị, kể cả các BN không đạt được đáp ứng hoàn toàn sau can thiệp (các trường hợp này thường được nhận định tổn thương tiến triển hơn là tái phát). Chúng tôi đánh giá tái phát trên các BN đã đạt đáp ứng hoàn toàn u gan sau các lần can thiệp dựa vào hình ảnh chụp CLVT. Kết quả từ bảng 3.23 cho thấy ở 46 BN đạt đáp ứng hoàn toàn sau 1-2 lần can thiệp tắc mạch vi cầu (có hoặc không kết hợp với can thiệp qua da) có tới 80% số trường hợp tái phát tính đến thời điểm kết thúc nghiên cứu, trong đó 50% số trường hợp có thái phát tại chỗ (có hoặc không kết hợp với tái phát khối mới). Thời gian tái phát trung bình là 11 tháng (4-32 tháng). Ngay sau đạt đáp ứng hoàn toàn ở lần can thiệp đầu tiên cũng có tới 10,5% số BN tái phát sớm (≤6 tháng). Tỷ lệ tái phát cao trong nghiên cứu này và các nghiên cứu
về tắc mạch hóa chất khác có thể được lý giải bởi 2 lý do sau đây. Thứ nhất: dựa trên cơ sở sinh lý bệnh của UTTBG là ngoài được cấp máu chủ yếu từ ĐM gan, còn một phần được cấp máu từ hệ TMC, nhất là vùng rìa khối u. Do vậy các tế bào ung thư ở vùng rìa khối u rất khó để tiêu diệt hoàn toàn và đây chính là mầm mống của tái phát, đặc biệt trong các trường hợp UTTBG đã có sự phá vỡ vỏ bao. Thứ 2: đánh giá mức độ hoại tử khối u dựa trên các phương pháp chẩn đoán hình ảnh không hoàn toàn phản ánh chính xác kết quả hoại tử thực tế, ngay cả đối với tắc mạch vi cầu có ưu điểm hơn phương pháp truyền thống là không bị nhiễu bởi sự lắng đọng lipiodol. Các nghiên cứu về phẫu thuật cắt gan hay ghép gan cho UTTBG sau khi đã được can thiệp hóa tắc mạch, độ chính xác của CLVT khi đánh giá mức độ hoại tử hoàn toàn khối u dựa theo mRECIST chỉ đạt 75,8%; độ nhạy 87,5% và độ đặc hiệu 68,9%. CLVT đánh giá dưới mức 10,7% nhưng quá mức 21,9% số trường hợp đạt hoại tử hoàn toàn u gan [58]. Như vậy phải chăng ở các BN đạt đáp ứng hoàn toàn u gan trong nghiên cứu của chúng tôi vẫn có một tỷ lệ nhất định còn tế bào ung thư sống sót sau can thiệp mặc dù không thể phát hiện trên chẩn đoán hình ảnh, và đó chính là nguyên nhân tái phát sớm sau điều trị. Đây cũng chính là luận cứ cho các phương thức điều trị kết hợp giữa hóa tắc mạch với can thiệp qua da hoặc điều trị đích mà đang ngày càng được áp dụng phổ biến hiện nay. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi phù hợp với kết quả nghiên cứu của Malagari và CS. trên 45 BN UTTBG (kích thước u trung bình 5,36±1,1cm) đạt đáp ứng hoàn toàn sau tắc mạch vi cầu, theo dõi sau 5 năm thấy tỷ lệ sống thêm không tái phát chỉ có 8,9%. Tỷ lệ tái phát tại chỗ là 25/45 (55,6%), tỷ lệ tái phát khối mới là 39/45 (86,7%) với thời gian tái phát trung bình 18 tháng (8-52 tháng). Đặc biệt tái phát xảy ra ở 100% số BN có u gan >5cm trước điều trị [92].
Di căn xa trong UTTBG đã được đề cập trong nhiều báo cáo. Thường gặp nhất là di căn phổi, xương và hạch ổ bụng [27],[64]. Kết quả nghiên cứu
của chúng tôi từ bảng 3.23 cũng cho thấy gặp 15 trường hợp có di căn xa, trong đó gặp nhiều nhất là di căn phổi (7 trường hợp: 46,7%). Di căn hạch ổ bụng 3 trường hợp, di căn xương 2 trường hợp và có 3 trường hợp di căn nhiều vị trí (phổi + xương hoặc hạch ổ bụng, phúc mạc). Di căn phổi cũng là một nguyên gân tử vong cho BN UTTBG vì có thể dẫn đến tình trạng bội nhiễm phổi và suy hô hấp. Di căn xương được phát hiện qua biểu hiện lâm sàng (đau xương) và dựa vào kết quả chụp xạ hình xương. Đây là một yếu tố ảnh hưởng rất lớn đến chất lượng sống của BN UTTBG, tuy nhiên tình trạng này có thể được kiểm soát bằng xạ trị giảm nhẹ vào vùng tổn thương. Theo chúng tôi, tỷ lệ di căn ngoài gan thực tế ở các BN nghiên cứu của chúng tôi còn có thể lớn hơn do không thể đánh giá hết được tất cả các BN tử vong ở những thời điểm giai đoạn cuối.
Tại thời điểm kết thúc nghiên cứu, có 48/105 BN nghiên cứu đã tử vong, trong đó có 4 trường hợp tử vong sớm trong vòng 4 tháng sau can thiệp do bệnh tiến triển. Nguyên nhân tử vong chủ yếu vẫn là do bệnh tiến triển (79,2%). Có 4 trường hợp tử vong do suy chức năng gan- hôn mê gan, 4 trường hợp tử vong do xuất huyết tiêu hóa vỡ giãn tĩnh mạch thực quản. Một trường hợp tử vong được xác định do vỡ khối u gan và 1 trường hợp khác đột tử không rõ nguyên nhân (ở thời điểm 8 tháng). Kết quả về nguyên nhân tử vong trong nghiên cứu của chúng tôi không khác biệt so với kết quả nghiên cứu của các tác giả khác trong nước về điều trị tắc mạch hóa chất truyền thống. Nghiên cứu của Lê Văn Trường theo dõi 4 năm trên 108 BN có 78 BN tử vong, trong đó nguyên nhân tử vong chính vẫn là do ung thư tiến triển (80,9%). Có 5 trường hợp tử vong do xuất huyết tiêu hóa [24]. 8/48 BN (16,7%) trong nghiên cứu của chúng tôi tử vong liên quan đến xơ gan cho thấy đây cũng là nguyên nhân tử vong quan trọng của UTTBG, khác với các loại ung thư khác.
4.4.2. Kết quả sống thêm lâu dài
Cũng như trong điều trị các bệnh lý ung thư khác, kết quả sống thêm lâu dài là tiêu chí quan trọng nhất để đánh giá hiệu quả của một phương pháp điều trị. Đối với UTTBG, phẫu thuật cắt gan hoặc ghép gan vẫn là phương pháp điều trị tối ưu nhất mang lại hiệu quả sống thêm cho người bệnh. Tuy nhiên tỷ lệ BN phù hợp với các chỉ định điều trị này còn thấp do phần lớn số trường hợp được phát hiện bệnh ở giai đoạn tiến triển hoặc giai đoạn muộn, nhất là ở những nước chưa có áp dụng rộng rãi các chương trình khám sàng lọc như nước ta hiện nay. Chính vì vậy, tắc mạch hóa chất thực sự có vai trò rất lớn trong quản lý điều trị các trường hợp UTTBG không phù hợp chỉ định phẫu thuật. Thực tế tắc mạch hóa chất truyền thống sử dụng lipiodol đã và đang ngày càng được áp dụng rộng rãi ở nước ta trong điều trị UTTBG, từ các bệnh viện tuyến tỉnh đến trung ương.
Tắc mạch hóa chất đã được chứng minh trong các thử nghiệm lâm