CHƯƠNG 3 : KẾT QUẢ NGHIấN CỨU
1.2: Phõn chia giai đoạn ung thư gan theo AJCC
T- Khối u nguyờn phỏt Giai đoạn bệnh TX Khụng xỏc định được khối u I II IIIA IIIB IIIC IVA IVB T1N0M0 T2N0M0 T3aN0M0 T3bN0M0 T4N0M0 T0-4N1M0 T0-4 N0-1M1 T0 Khụng cú bằng chứng của khối u nguyờn phỏt
T1 Khối u đơn độc khụng xõm lấn mạch mỏu
T2 U đơn độc cú xõm lấn mạch mỏu hoặc nhiều khối u nhưng cú kớch thước ≤ 5cm
T3a Nhiều khối u, cú u > 5cm
T3b U đơn độc hoặc nhiều u bất kỳ kớch thước nào mà xõm lấn nhỏnh chớnh tĩnh mạch cửa hoặc tĩnh mạch gan T4 Khối u xõm lấn tạng lõn cận hoặc phỳc mạc tạng N- Hạch vựng NX Khụng xỏc định được di căn hạch vựng N0 Khụng cú di căn hạch vựng N1 Cú di căn hạch vựng M- Di căn xa MX Không thể xác định di căn xa M0 Không có di căn xa M1 Có di căn xa Nguồn: Reau.N [109]
Đỏnh giỏ giai đoạn lõm sàng trong UTG cú ý nghĩa rất quan trọng trong việc tiờn lượng cũng như lựa chọn phương phỏp điều trị phự hợp. Khỏc với đa số cỏc loại ung thư khỏc, chủ yếu sử dụng hệ thống phõn loại TNM, trong UTG hệ thống phõn loại này khụng được sử dụng rộng rói do bỏ qua yếu tố chức năng gan- một yếu tố cốt yếu ảnh hưởng đến tiờn lượng cũng như kết quả điều trị.
1.3.2.2. Một số phõn loại giai đoạn cho ung thư gan thường sử dụng. Bảng 1.3: Một số phõn loại giai đoạn ung thư gan
Phõn loại Okuda
Chỉ số (-) (+) Giai đoạn
Kớch thước u <50% gan >50% gan I: khụng cú yếu tố (+)
Cổ chướng Khụng Cú II: 1-2 yếu tố (+)
Billirubin <3mg/dL >3mg/dL III: 3-4 yếu tố (+) Albumin huyết thanh >3g/dL <3g/dL
Thời gian sống trung bỡnh khụng điều trị lần lượt cho giai đoạn I, II, III: 8,3 năm,2 năm và 0,7 năm.
Phõn loại CLIP
Điểm Child-Pugh Khối u AFP Huyết khối TM cửa
0 A Khối ≤50% gan <400ng/dL Khụng
1 B Nhiều khối ≤50% gan ≥400ng/dL Cú
2 C Khối >50% gan
Thời gian sống trung bỡnh lần lượt là 36,22,9,7 và 3 thỏng cho tổng điểm CLIP tương ứng 0,1,2,3 và 4-6 điểm.
Nguồn: El-Serag.H.B (2008) [58]
Bảng phõn loại Okuda tiờn lượng dựa vào cỏc tiờu chớ kớch thước u và chức năng gan, cỏch đỏnh giỏ này rất cú giỏ trị đối với cỏc khối u lớn ở giai đoạn muộn, song khụng phự hợp với cỏc khối u nhỏ giai đoạn sớm.
Phõn loại CLIP (Cancer of the Liver Italian Program) tiờn lượng dựa vào cỏc yếu tố chức năng gan, kớch thước, số lượng u , AFP và xõm lấn mạch, tuy nhiờn, khụng phõn loại được cỏc trường hợp cú khả năng ỏp dụng điều trị triệt căn như cắt hay ghộp gan.
Phõn loại theo Viện ung thư gan Barcelona (Barcelona Clinic Liver Cancer- BCLC) chia UTG thành 5 giai đoạn theo mức độ nặng dần dựa trờn 3 tiờu chớ chớnh là chức năng gan, số lượng, kớch thước tổn thương và thể trạng người bệnh. Phõn loại BCLC được sử dụng khỏ phổ biến trong thực hành lõm sàng do cú liờn hệ giữa giai đoạn bệnh và cỏc lựa chọn điều trị tương ứng cho từng giai đoạn.
PST: Performance Status (thể trạng chung)
Hỡnh 1.7: Phỏc đồ chia giai đoạn và lựa chọn điều trị UTG theo BCLC.
1.3.3. Cỏc phương phỏp điều trị ung thư gan
1.3.3.1. Cỏc phương phỏp khụng phẫu thuật
* Điều trị triệt căn bằng cỏc phương phỏp tiờu hủy tại chỗ
- Tiờm cồn
Tiờm cồn qua da (Percuteneous Ethanol Injection-PEI) vào khối u dưới hướng dẫn siờu õm đạt hiệu quả hoại tử lờn tới 70-80% đối với cỏc tổn thương UTG dưới 3cm và xấp xỉ 100% với cỏc tổn thương dưới 2cm, tỉ lệ này là 70% với khối u 2-3cm và 50% với cỏc khối u 3-5cm
Đối với cỏc tổn thương UTG nhỏ, tiờm cồn là biện phỏp điều trị triệt căn hiệu quả, rẻ tiền và ớt tỏc dụng phụ. Tuy nhiờn, phương phỏp này cú hiệu quả thấp với u kớch thước lớn, nhiều khối u, kỹ thuật phải tiến hành nhiều lần và tỷ lệ tỏi phỏt cũn cao [11], [58].
- Đốt nhiệt cao tần
Đốt nhiệt cao tần (Radiofrequency ablation - RFA) được chỉ định cho cỏc trường hợp UTG giai đoạn sớm, UTG khụng cú khả năng phẫu thuật hoặc cỏc bệnh nhõn khụng thể gõy mờ toàn thõn và cỏc tổn thương thứ phỏt hoặc tỏi phỏt. Ngoài ra, RFA cũn được mở rộng chỉ định trong việc phối hợp với phẫu thuật cắt gan do ung thư khi mà u lan tỏa hai thựy gan: cắt phần gan cú khối u chớnh và RFA cho khối u nằm ở phần gan cũn lại [58]. Tỷ lệ khối u cú kớch thước <4cm đỏp ứng hoàn toàn sau RFA đạt 90-96% với 1,2-1,6 lần điều trị [58], theo Mai Hồng Bàng [5], với khối u cú kớch thước từ 3,1-8,0cm, sau 1-2 lần điều trị, tỷ lệ khối u đỏp ứng hoàn toàn sau 1 thỏng đạt 76,6%.
- Cỏc phương phỏp tiờu hủy khối u bằng vi súng, laser, nhiệt lạnh, siờu õm hội tụ cường độ cao...cũn đang tiếp tục nghiờn cứu [5], [84]
* Điều trị tạm thời
- Cỏc phương phỏp can thiệp nội mạch
Thuật ngữ húa tắc mạch là một khỏi niệm của kỹ thuật can thiệp nội mạch, bao gồm một nhúm kỹ thuật khỏc nhau: tắc động mạch, húa trị qua
động mạch, húa trị qua động mạch cú Lipiodol (TAC and Lipiodol), húa tắc mạch (TACE), tắc mạch húa dầu (TOCE), xạ trị chiếu trong bằng Iod 131 cú Lipiodol và mới đõy là húa tắc mạch với hạt vi cầu tải húa chất, tắc mạch bằng dược chất phúng xạ Ytrium- Ytrium 90.
+ Nguyờn lý của kỹ thuật can thiệp nội mạch:
Khối u trong UTG được nuụi dưỡng chủ yếu qua đường động mạch, trong khi nhu mụ gan lành được nuụi dưỡng đồng thời bằng động mạch gan và tĩnh mạch cửa. Đõy là cơ sở kỹ thuật gõy thiếu mỏu hoại tử khối u gan bằng tắc nguồn động mạch nuụi dưỡng u mà vẫn đảm bảo được phần gan lành.
Tắc động mạch húa chất được chỉ định chủ yếu trong điều trị khối u lớn hoặc nhiều khối u nhỏ ở cỏc bệnh nhõn cú chức năng gan ổn định (giai đoạn B theo BCLC) mà khụng thể cắt gan hoặc ỏp dụng RFA. Việc sử dụng phương phỏp này như là một biện phỏp duy trỡ trước khi ghộp gan hoặc cắt gan ớt được ghi nhận, nhưng thường được ỏp dụng trờn thực tế [5], [58].
Nghiờn cứu của Llovet J.M (2003) [86] chia thành 3 nhúm: tắc mạch đơn thuần, húa tắc mạch và điều trị triệu chứng. Trong 2 nhúm đầu thực hiện tắc mạch và húa tắc mạch, tỷ lệ giảm kớch thước khối u > 50% lần lượt là 43% và 35% số bệnh nhõn, kết quả khỏc biệt cú ý nghĩa so với nhúm điều trị triệu chứng (p<0,05).
- Húa trị liệu toàn thõn với Sorafenib
Hiện nay điều trị đớch đang là một tiến bộ mới trong chuyờn ngành ung thư núi chung và UTG núi riờng. Cỏc chất ức chế tăng sinh mạch (cỏc chất cú trọng lượng phõn tử nhỏ hoặc cỏc khỏng thể đơn dũng) được sử dụng để điều trị trờn cơ sở sinh lý bệnh UTG là dạng ung thư tăng sinh mạch.
Sorafenib là yếu tố ức chế tăng trưởng và ức chế tăng sinh mạch của khối u, đó cho thấy tỏc dụng tăng thời gian sống ở cỏc bệnh nhõn UTG giai đoạn tiến triển [5], [87].
1.3.3.2. Cỏc phương phỏp phẫu thuật * Cắt gan
Cắt gan là một trong những lựa chọn điều trị UTG tốt nhất ở những BN khụng cú xơ gan do khả năng bự trừ của phần gan lành cũn lại. Nhúm BN này chỉ chiếm 5% số bệnh nhõn UTG ở chõu Âu nhưng chiếm tới 40% cỏc bệnh nhõn UTG ở chõu Á [58].
- Chỉ định.
+ Theo BCLC (Hỡnh 1.7)[38], phẫu thuật cắt gan được chỉ định với cỏc khối u ở giai đoạn rất sớm, cú kớch thước < 2cm hoặc cỏc khối u đơn độc cú chức năng gan bỡnh thường. Trường hợp đa khối u được chỉ định phẫu thuật khi cú ≤ 3u, kớch thước mỗi u < 3cm.
+ Theo Hội gan học Chõu Á-Thỏi Bỡnh Dương (APASL) [99], phẫu thuật cắt gan được chỉ định cho cỏc trường hợp khối u đơn độc hoặc nhiều khối u nhưng chưa di căn ngoài gan, cỏc khối u nằm cựng phõn thựy và chức năng gan ổn định.
+ Theo Hội gan học Nhật Bản (2010) [81], cắt gan được chỉ định cho cỏc khối u đơn độc (khụng giới hạn kớch thước) khụng cú xõm lấn mạch mỏu hoặc dưới 3 khối u, kớch thước mỗi u ≤ 3cm. Trường hợp < 3 u và cú khối u > 3cm, cắt gan vẫn là lựa chọn hàng đầu nếu khối u chưa xõm lấn mạch mỏu. Đối với cỏc trường hợp ≥ 4 khối u vẫn cú thể lựa chọn cắt gan cho một số BN dựa trờn kinh nghiệm của phẫu thuật viờn. Khi khối u cú dấu hiệu xõm lấn TMC, chỉ định cắt gan nhưng giới hạn ở cỏc BN cú huyết khối nhỏnh TMC.
- Chống chỉ định [38], [81], [99].
+ Xột về tỡnh trạng của khối u: cắt gan được chống chỉ định khi xuất hiện một trong những tỡnh trạng sau: (1) di căn ra ngoài gan, (2) cỏc u ở cả hai thựy, (3) u xõm lấn ống mật chủ và (4) cú huyết khối tại TM cửa chớnh hoặc TM chủ bụng.
+ Xột về chức năng gan: khụng nờn phẫu thuật nếu cú một trong cỏc yếu tố sau: (1) được phõn loại Child-C, (2) test ICG15>40%, (3) ALTMC >10mmHg,
(4) thể tớch gan cũn lại sau mổ <40% tổng thể tớch gan. - Kỹ thuật cắt gan.
Cú hai vấn đề quan trọng trong cắt gan là chống chảy mỏu và bảo vệ nhu mụ gan lành trong phẫu thuật.
+ Kỹ thuật cắt gan của Tụn Thất Tựng [4], [24], [34]
Nguyờn tắc của kỹ thuật Tụn Thất Tựng bắt đầu với việc mở nhu mụ theo rónh gan. Cắt gan bằng cầm mỏu và thắt đường mật ở trong nhu mụ gan sau khi búp nỏt nhu mụ gan bằng ngún tay. Khi cú gan xơ thỡ cắt bằng kộo “cựn” đặc biệt khụng làm tổn thương mạch mỏu. Kẹp cuống gan để cầm mỏu tạm thời trong khi cắt gan.
+ Kỹ thuật cắt gan theo Lortat-Jacob [34]: điểm khỏc nhau cơ bản với kỹ thuật của Tụn Thất Tựng là kiểm soỏt, cặp cắt cỏc thành phần cuống gan ở ngoài gan sau đú mới cắt gan, sau khi thắt cỏc thành phần ngoài gan diện gan cắt sẽ đổi màu cho phộp giải phúng gan khụng bị mất mỏu nhiều và khụng giới hạn thời gian cắt gan. Nhược điểm của phương phỏp này là nguy cơ tổn thương tĩnh mạch gan và nguy cơ thắt nhầm cỏc thành phần ở cửa gan đặc biệt là cỏc trường hợp cú bất thường giải phẫu.
+ Kỹ thuật cắt gan theo Henri Bismuth [34]: kết hợp 2 phương phỏp cắt gan của Tụn Thất Tựng và Lortat Jacob, chỉ kiểm soỏt thành phần cuống gan một bờn rồi cắt nhu mụ gan, tức là chỉ cặp nửa cuống gan. Kỹ thuật này được Makuuchi.M cải tiến dựng clamp mạch mỏu cặp nửa cuống gan mà khụng phải phẫu tớch, động tỏc này rất hiệu quả và đơn giản trong cắt nửa gan.
- Kết quả cắt gan.
Theo tỏc giả Văn Tần, chỉ định cắt gan trong UTG thường bị giới hạn do tổn thương đó di căn xa, dự trữ gan kộm (xơ gan kốm theo, viờm gan siờu
vi tiến triển...). Tỷ lệ bệnh nhõn ung thư gan cũn chỉ định cắt gan từ 15-22% [19]. Nghiờn cứu qua 457 trường hợp cắt gan điều trị UTG tỏc giả nhận thấy một số đặc điểm BN như sau: tuổi trung bỡnh 47 tuổi, tỷ lệ nam/nữ là 3,08:1. Cỏc triệu chứng lõm sàng như: sờ thấy u gan 64%, cổ chướng 12%, cú hội chứng tăng ALTMC 6%. Khối u cú kớch thước >6cm: 75,7%, từ 2-6cm: 24,3%, 14% cú hạch cuống gan. Nồng độ AFP cao hơn bỡnh thường 74,7%. Chỉ định cắt gan cho BN cú chức năng gan Child A: 63,3%, Child B: 36,1%, Child C: 0,6%. Khối u ở giai đoạn II: 48%, giai đoạn III: 52%. Ung thư biểu mụ tế bào gan: 92,3%. Thời gian mổ trung bỡnh: 60 phỳt, tỷ lệ truyền mỏu trong mổ: 30%. Biến chứng và tử vong sau mổ: 19% và 3,7%. Theo dừi từ 6-60 thỏng (trung bỡnh 36 thỏng), tỷ lệ BN cũn sống 32%, tỷ lệ chưa tỏi phỏt u là 20% [17].
Nghiờn cứu của Lờ Văn Thành (2013)[20] qua 96 trường hợp cắt gan điều trị UTG cho thấy: BN cú tuổi trung bỡnh 48,4±12,7 tuổi, tỷ lệ nam/nữ là 2,56:1. Cỏc triệu chứng như gan to: 24%, dấu hiệu thiếu mỏu: 4,2%. Kớch thước khối u trung bỡnh 7,2±4,0cm, khối u đơn độc cú kớch thước >5cm: 52,1%, khối u đơn độc cú kớch thước ≤ 5cm: 32,3%, đa khối u: 15,6%. Nồng độ AFP cao hơn bỡnh thường: 66,7%, trong đú AFP >400ng/ml: 22,9%. Khối u ở giai đoạn I: 64,6%, giai đoạn II: 10,4%, giai đoạn III: 25%. Thời gian mổ trung bỡnh: 100,4±37,2 phỳt, lượng mỏu mất trong mổ: 402,8±414,0ml, tỷ lệ bệnh nhõn truyền mỏu trong mổ 28,1%. Tai biến và tử vong trong mổ: 4,2% và 1%. Biến chứng sau mổ: 23,2%, khụng cú suy gan sau mổ. Thời gian nằm viện sau mổ: 11,2±6,2 ngày. Thời gian sống thờm trung bỡnh sau mổ 33,1±1,7 thỏng, thời gian tỏi phỏt trung bỡnh 28,4±1,8 thỏng.
Nghiờn cứu của Jarnagin (2002)[75] trờn 1803 BN cắt gan (91% là UTG) từ năm 1991-2001 thấy rằng: Thời gian mổ trung bỡnh 240 phỳt, thời gian kẹp cuống gan 28 phỳt, lượng mỏu mất trung bỡnh 600ml, thời gian nằm viện 8 ngày tỷ lệ tỏi phỏt và tử vong sau mổ là 45% và 3,1%.
- Biến chứng sau mổ:
+ Suy gan sau mổ (5%)[99]: là biến chứng nặng biểu hiện bằng nhiều triệu chứng khỏc nhau: vàng da tăng dần, billirubin >5mg/dL khụng liờn quan tới tắc mật và tan mỏu, dịch ổ bụng qua dẫn lưu nhiều (> 500 ml / ngày và >7 ngày), rối loạn đụng mỏu, thời gian PT<24giõy, Tỷ lệ PT<50%, hụn mờ gan [30].
+ Chảy mỏu (1,1-5%) [20], [99]: nguyờn nhõn do rối loạn đụng mỏu hoặc do cầm mỏu khụng tốt. Xử lý bằng truyền mỏu hoặc mổ cầm mỏu lại.
+ Rũ mật (5-11,3%) [99], [110]: do tổn thương đường mật trong gan, ngoài gan hoặc do thắt khụng hết cỏc đường mật ở diện cắt.
+ Áp xe tồn dư: do dịch ổ bụng sau cắt gan khụng được hấp thu hết hoặc khụng được dẫn lưu triệt để bị nhiễm trựng. Điều trị bằng khỏng sinh và dẫn lưu ổ ỏp xe.
* Ghộp gan
Ghộp gan là phương phỏp điều trị triệt căn tốt nhất cho UTG trờn nền gan xơ bởi vỡ phương phỏp này đồng thời loại bỏ mụ ung thư và toàn bộ gan xơ bằng nhu mụ gan lành và do đú làm giảm nguy cơ tỏi phỏt.
Năm 1996, Mazzaferro đó đưa ra cỏc tiờu chuẩn ghộp gan cho bệnh nhõn UTG được gọi là tiờu chuẩn Milan bao gồm: một khối u ≤ 5cm hoặc 3 khối u ≤ 3cm. Tiờu chuẩn này được chấp nhận và sử dụng rộng rói trong việc chọn lựa bệnh nhõn UTG để điều trị ghộp gan. Tỉ lệ sống sau 5 năm của cỏc bệnh nhõn UTG được ghộp gan dựa trờn tiờu chuẩn trờn lờn tới 80-85% tương đương với tỉ lệ sống sau 5 năm ở những bệnh nhõn ghộp gan do xơ gan khụng cú UTG. Rất tiếc là, nếu dựa theo tiờu chuẩn này thỡ chỉ cú một số ớt bệnh nhõn UTG là phự hợp cho ghộp gan.
Một số nghiờn cứu về tỷ lệ sống sau 5 năm ở những BN ghộp gan vượt quỏ tiờu chuẩn Milan cho kết quả tương tự như những BN ghộp gan cú tiờu
chuẩn phự hợp. Kết quả cỏc nghiờn cứu này gợi ý rằng, tiờu chuẩn Milan là quỏ khắt khe và nếu ỏp dụng đỳng tiờu chuẩn này thỡ cú khoảng 15-20% bệnh nhõn UTG bị từ chối ghộp gan. Trong số những tiờu chuẩn mới đặt ra, thỡ tiờu chuẩn của UCSF (University of California San Francisco ) được ỏp dụng tại nhiều trung tõm ghộp gan trờn thế giới, cụ thể là: một khối u ≤ 6,5cm, 3 khối u mà đường kớnh mỗi u ≤ 4,5cm với tổng đường kớnh ≤ 8cm [85]
Mở rộng tiờu chuẩn Milan làm nổi lờn nhiều vấn đề, trong đú quan trọng là nguồn hiến tạng cho phẫu thuật ghộp gan là hạn chế và cỏc bệnh nhõn UTG cú thể phải chờ đợi trong một thời gian dài để được ghộp. Quỏ trỡnh chờ đời tạng ghộp làm tăng nguy cơ tử vong do sự phỏt triển của khối u. Quản lý khối u trong khi đợi tạng ghộp bao gồm nhiều phương thức can thiệp như là đốt nhiệt cao tần, nỳt mạch và cắt gan.
1.4. PHẪU THUẬT CẮT GAN NỘI SOI ĐIỀU TRỊ UNG THƯ GAN 1.4.1. Lịch sử 1.4.1. Lịch sử
- Phẫu thuật CGNS đầu tiờn được thực hiện bởi Gagner (Mỹ) và cộng