Hệ gen của virus cúm A/H5N1 cũng mang các đặc điểm chung của hệ gen nhóm virus cúm A, biểu hiện kháng nguyên phân type HA là H5 và NA là N1. Các
gen trong hệ gen virus cúm A/H5N1 có sự biến đổi liên quan đến gia tăng độc lực và lây truyền gây bệnh của virus ở các loài vật chủ. Cụ thể:
+ Các phân đoạn gen HA, NA và NS của virus cúm A/H5N1 có đột biến về số lượng nucleotide làm thay đổi độ dài phân tử, so với các gen tương ứng của nhóm virus cúm A, dẫn đến thay đổi về số lượng amino acid tại các vị trí liên quan tới cấu trúc và chức năng của các protein được mã hóa.
- Phân đoạn gen H5 có độ dài thay đổi từ 1704 – 1707 nucleotide, mã hóa tổng hợp protein H5 gồm 567 – 568 amino acid, có trình tự vùng chuỗi nối giữa 2 tiểu phần HA1 và HA2 chứa nhiều amino acid kiềm (-PQRERRRKKR/G-) hoặc (- PQRERRRKR/G-), biểu hiện độc lực cao của virus cúm A/H5N1. Trình tự chuỗi nối chứa nhiều amino acid kiềm cho phép protein HA(H5) được phân cắt bởi nhiều loại protease (trypsine, trypsine – like, furin, plasminase), có ở hầu hết các cơ quan, đặc biệt là đường tiêu hóa của gia cầm và cơ quan hô hấp của người [2], [12], [74], [76], [88].
- Phân đoạn gen N1 có độ dài thay đổi từ 1350 – 1410 nucleotide, do đột biến xóa 1 đoạn (slippage-mediated deletion) 57 nucleotide và sau đó là 60 nucleotide vùng đầu 5’-, làm thu hẹp độ dài của gen N1 ở các chủng virus phân lập gần đây [17], [75], [88]. Do đó, protein NA(N1) của virus cúm A/H5N1 được mã hóa chỉ chứa 449 – 469 amino acid, thiếu hụt 19 – 20 amino acid so với trình tự ban đầu trong vùng N-tận, còn gọi là phần cuống (stalk region), liên quan đến sự thích ứng gây bệnh của virus A/H5N1 trên các vật chủ khác nhau [12], [17], [74], [76], [88].
- Phân đoạn gen NS ở virus cúm A/H5N1 cũng có đột biến xóa một đoạn 15 nucleotide từ vị trí 240 – 255 vùng đầu 5’-, dẫn đến thiếu hụt biểu hiện 5 amino acid (từ vị trí 80 – 85 vùng đầu N-tận) trong protein NS1, một yếu tố quan trọng liên quan đến biểu hiện độc lực cao, cũng như lẩn tránh đáp ứng miễn dịch vật chủ của virus. Đột biến thay đổi aspartic acid (D) thành glutamic acid (E) tại vị trí 92 (D92E) trong protein NS1, liên quan kháng interferon và INFα, cũng đã được phát hiện ở các chủng virus A/H5N1 phân lập từ người bệnh [12], [74], [88], [89], [90].
+ Phân đoạn gen PB2, PB1, PA, M và NP bảo tồn về độ dài phân tử so với các gen tương ứng trong hệ gen của nhóm virus cúm A.
- Phân đoạn gen PB2 chứa 2.341 nucleotide mã hóa cho protein PB2 gồm 759 amino acid, biểu hiện đặc tính thích nghi ở cơ thể gia cầm [27], [76], [77], [78].
- Phân đoạn gen PB1 chứa 2.341 nucleotide mã hóa cho protein PB1 gồm 757 amino acid và protein PB1-F2 chứa đầy đủ trình tự 90 amino acid, một trong những yếu tố tạo nên độc lực cao của virus cúm A [9], [27], [30], [76], [78]. Hiện chưa có nghiên cứu về biểu hiện và chức năng của protein PB1-N40 ở virus A/H5N1.
- Phân đoạn gen PA chứa 2.233 nucleotide mã hóa cho protein PA gồm đầy đủ 716 amino acid, biểu hiện đặc tính thích nghi ở cơ thể gia cầm [27], [76], [78].
- Phân đoạn gen NP chứa 1.565 nucleotide mã hóa cho protein NP gồm 498 amino acid [1], [2], [12].
- Phân đoạn gen M chứa 1.026 nucleotide mã hóa đầy đủ 2 protein M1 và M2 lần lượt gồm 287 và 97 amino acid. Protein M2 của virus cúm A/H5N1 có đột biến làm thay đổi amino acid leucin (L) thành isoleucin (I) tại vị trí 26 (L26I) và serin (S) thành asparagin (N) tại vị trí 31(S31N), liên quan đến kháng thuốc amantadine và rimantadine điều trị bệnh cúm A/H5N1 ở người [12], [74], [77], [88].
Sự tương tác tổng hợp các đặc tính biến đổi di truyền nói trên của các gen trong hệ gen virus cúm A/H5N1 lưu hành từ 1996 đến nay, giúp cho virus có độc lực gây bệnh cao ở chim hoang dã, gia cầm và mở rộng khả năng xâm nhiễm sang nhiều loài động vật có vú bao gồm cả người.
1.4. NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI CÁC GEN PB2, PB1, PA LIÊN QUAN ĐỘC LỰC VÀ LÂY TRUYỀN Ở NGƯỜI CỦA VIRUS CÚM A/H5N1