Virus cúm A luôn biến đổi trong quá trình lưu hành tự nhiên ở các loài vật chủ, thông qua đột biến điểm xảy ra ở mỗi phân đoạn RNA hoặc tái tổ hợp các phân đoạn trong hệ gen giữa các chủng virus khác nhau, dẫn đến làm thay đổi các đặc tính lây truyền gây bệnh của biến chủng virus mới.
* Đột biến điểm:
Đột biến điểm là loại hình biến đổi thường gặp xảy ra trong trình tự nucleotide ở mỗi phân đoạn RNA hệ gen của virus cúm A, do enzym polymerase của virus không có khả năng “đọc-sửa” bản sao RNA, trong quá trình phiên mã và sao chép RNA hệ gen virus ở nhân tế bào nhiễm.
- Các enzym sao chép phụ thuộc RNA có thể gài thêm, hoặc làm mất đi hay thay thế một hoặc nhiều nucleotide mà không được sửa chữa trong trình tự RNA phân đoạn gen mới của virus (Hình 1.7) [6], [46].
- Đột biến điểm xảy ra thường xuyên, liên tục ở tất cả các phân đoạn trong hệ gen virus cúm A, với tần suất xuất hiện khoảng 1/10.000 nucleotide (tương ứng với độ dài hệ gen virus) trong một chu kì sao chép hệ gen của virus. Hầu như mỗi hạt virus cúm A mới được hình thành đều chứa đựng một đột biến điểm trong hệ gen của nó và được tích lũy qua nhiều thế hệ, làm xuất hiện biến chủng virus mới thay đổi đặc tính di truyền so với chủng virus ban đầu [2], [46], [47].
ĐỘT BIẾN ĐIỂM Không có cơ chế đọc – sửa bản sao
RNA virus RNA sợi đơn âm
Sao chép nhân lên dưới xúc tác của enzym RNA polymerase Tổng hợp mRNA trong tế bào vật chủ Nucleotide (thay thế/thêm vào)
mRNA Dịch mã Protein đột biến TÁI TỔ HỢP 8 phân đoạn RNA H3N2 H5N1 Màng Tế bào Tế bào Màng Tế bào Chủng virus mới H5N2tạo thành từ tái tổ hợp phân đoạn gen N2 từ chủng virus H3N2 với 7 phân đoạn gen của chủng virus H5N1 H5N2
Hình 1.7. Sơ đồ minh họa đặc tính biến đổi di truyền của các phân đoạn và hệ gen virus cúm A [46]
Ghi chú: A. Sơđồđột biến điểm; B. Sơđồ tái tổ hợp các phân đoạn gen của virus cúm A
- Ngoài ra, đột biến điểm xảy ra trong các phân đoạn gen PB2, PB1, PA, NP, M và NS, còn gọi là các gen khung (internal genes), dẫn đến thay đổi đặc tính sinh học của các protein được mã hóa. Kết quả là hình thành các biến chủng virus gia tăng độc lực, lẩn tránh cơ chế đề kháng tự nhiên của cơ thể nhiễm, kháng thuốc hoặc thích nghi lây truyền sang loài vật chủ mới [6], [35], [47], [48].
* Tái tổ hợp các phân đoạn trong hệ gen virus cúm A:
Khả năng tái tổ hợp các phân đoạn trong hệ gen chỉ có ở virus cúm A, tạo nên sự đa dạng sinh học trong quá trình lưu hành tự nhiên của virus ở các loài vật chủ.
- Hệ gen của virus cúm A chia tách thành 8 phân đoạn RNP riêng biệt có thể sao chép độc lập, cho phép virus hòa trộn (reassort) hoặc trao đổi (swap) một hoặc nhiều phân đoạn trong quá trình nhân lên và bao gói hạt virus mới, khi đồng nhiễm 2 chủng virus cúm A khác nhau trong cùng một tế bào. Sự sắp xếp lại các phân đoạn trong hệ gen giữa 2 chủng virus cúm A khác nhau, tạo ra những cấu trúc hệ gen khác nhau của chủng virus mới, biểu hiện các tính trạng kết hợp từ hệ gen các virus ban đầu (Hình 1.7) [1], [6], [46].
- Tái tổ hợp xảy ra với các phân đoạn kháng nguyên (HA và NA) tạo ra hiện tượng trộn kháng nguyên (antigenic shift), hình thành các biến chủng virus cúm A mới thay đổi đặc tính kháng nguyên và khả năng gây bệnh ở vật chủ tự nhiên hoặc xâm nhiễm loài vật chủ mới [1], [6], [46].
- Bên cạnh đó, tái tổ hợp xảy ra với các phân đoạn gen PB2, PB1, PA, NP, M và NS, giữa các chủng virus cúm A trong tự nhiên hình thành nhiều kiểu gen (genotype) virus tái tổ hợp khác nhau. Kết quả là hình thành các biến chủng virus cúm A, có thể thay đổi độc lực gây bệnh ở các loài vật chủ tự nhiên, hoặc thích nghi lây truyền sang loài vật chủ mới [3], [6], [47].
Như vậy, kết quả tương tác tổng hợp của các sản phẩm đột biến gen/hệ gen, thông qua đột biến điểm và/hoặc tái tổ hợp các phân đoạn hệ gen của virus cúm A, tạo ra nhiều biến chủng virus mới thay đổi đặc tính kháng nguyên trốn thoát đáp ứng miễn dịch và gia tăng độc lực gây bệnh ở vật chủ tự nhiên. Đặc biệt, một số biến chủng virus mới được hình thành qua quá trình biến đổi của virus cúm A, có khả năng thích nghi xâm nhiễm và lây truyền gây bệnh trên nhiều loài vật chủ mới bao gồm cả người [1], [6], [46].
1.2. ĐẠI DỊCH CÚM A VÀ ĐẶC ĐIỂM BIẾN ĐỔI CÁC GEN PB2, PB1 VÀ PA CỦA VIRUS CÚM A GÂY ĐẠI DỊCH CÚM Ở NGƯỜI