Kể từ khi chúng được sử dụng trong Thế chiến thứ II, penicillin đã làm cho việc điều trị nhiễm khuẩn được trở nên an toàn và hiệu quả hơn rất nhiều. Qua thời gian, rất nhiều loại vi khuẩn đã thay đổi cách thức để đề kháng với kháng sinh. May mắn thay, các nhà khoa học đã tiếp tục phát triển nhiều loại penicillin mới, cũng như là các loại kháng sinh khác để có khả năng đánh bại sự đề kháng của vi khuẩn.
17.1.Cái khung trông đơn giản kia chính là một vòng beta – lactam. Tất cả các kháng sinh họ penicillin đều có vòng beta – lactam. Đó là lý do vì sao chúng còn được gọi là các kháng sinh beta – lactam.
17.2.Penicillin có các vòng khác được liên kết với vòng beta – lactam.
17.3.Ngôi nhà penicillin. Bức tranh trông giống ngôi nhà này có một căn phòng mới được xây ở bên trong. Hãy chú ý về cây ăng-ten hiện đại kia chạy bằng hệ thống âm thanh groovy. Bạn sẽ thấy sự thay đổi sau khi thay đổi cây ăng-ten, thêm vào cây ăng-ten khác, hoặc xây dựng một tầng hầm sẽ tạo ra các loại penicillin mới có sự khác nhau về hiệu lực và phổ tác dụng.
Cơ Chế Tác Dụng
Penicillin không chỉ làm chậm sự phát triển của vi khuẩn mà chúng còn tiêu diệt cả khuẩn. Do đó chúng là chất diệt khuẩn (bactericidal).
Bạn sẽ hồi tưởng lại (xem Chương 1) là cả vi khuẩn Gram dương và vi khuẩn Gram âm đều có chứa các peptidoglycan ở vách tế bào của chúng. Những thứ này bao gồm sự lặp đi lặp lại của các đơn vị disaccharid được liên kết với các amino acid (các peptid). Enzym xúc tác cho các liên kết này được gọi là transpeptidase.
Penicillin vừa phải né tránh khỏi sự bảo vệ của vi khuẩn và vừa phải thâm nhập qua các lớp vách tế bào ở bên ngoài để đến được màng nguyên sinh ở bên trong. Ở vi khuẩn Gram âm, penicillin phải vượt qua được các kênh được biết như là các porin. Sau đó vòng beta – lactam penicillin gắn kết và ức chế cạnh tranh với enzym transpeptidase. Sự tổng hợp vách tế bào bị kìm hãm, và thế là vi khuẩn bị tiêu diệt. Bởi vì penicillin gắn kết với transpeptidase, nên enzym này còn được gọi là protein gắn penicillin (penicillin – biding protein).
Để có được tác dụng hiệu quả thì penicillin beta – lactam phải:
1) Xuyên qua được các lớp tế bào.
2) Giữ được tính nguyên vẹn của vòng beta – lactam.
3) Gắn kết được với transpeptidase (protein gắn penicillin).
Sự Đề Kháng Với Các Kháng Sinh Nhóm Beta – Lactam
Vi khuẩn bảo vệ bản thân của chúng khỏi sự tấn công của họ penicillin bằng 4 cách. Cả vi khuẩn Gram dương và vi khuẩn Gram âm sử dụng các cơ chế khác nhau:
1) Cách một đó là vi khuẩn Gram âm bảo vệ bản thân của chúng bằng việc ngăn chặn penicillin thâm nhập qua các lớp của tế bào bằng cách thay đổi các porin. Nhớ rằng vi khuẩn Gram âm có một lớp lipid kép bao xung quanh lớp peptidoglycan của chúng (xem Chương 1).
Kháng sinh phải có kích thước vừa đúng và có thể chui qua các kênh porin của vi khuẩn, một vài loại penicillin không thể chui qua được lớp tế bào này. Bởi vì vi khuẩn Gram dương không hề có hàng bào bảo vệ như vi khuẩn Gram âm, cho nên vi khuẩn Gram dương không sử dụng cách bảo vệ này.
2) Cả vi khuẩn Gram dương và Gram âm đều có thể có enzym beta – lactamase để bẻ gãy liên kết C – N của vòng beta – lactam.
17.4. Enzym beta – lactam (được mô tả như là một khẩu pháo) bẻ gãy liên kết C – N.
Vi khuẩn Gram dương (như là Staphylococcus aureus) tiết ra beta – lactamase (gọi là penicillinase) để cố gắng ngăn chặn kháng sinh ở bên ngoài lớp vách peptidoglycan.
Vi khuẩn Gram âm thì lại có enzym beta – lactamase liên kết với các màng nguyên sinh để phá hủy nhóm penicillin beta – lactam khi đi vào khoảng chu chất (periplasmic space).
3) Vi khuẩn có thể thay đổi cấu trúc phân tử của transpeptidase để từ đó kháng sinh beta – lactam sẽ không thể liên kết được. Staphylococcus aureus đề kháng Methicillin (MRSA) bảo vệ bản thân của chúng theo cách thức này, làm cho chúng đề kháng với TẤT CẢ các thuốc kháng sinh họ penicillin.
4) Cả vi khuẩn Gram dương và Gram âm đều có thể còn phát triển khả năng chủ động bơm ra ngoài các beta – lactam trước khi chúng có thể thể liên kết với enzym transpeptidase. Điều này còn được gọi là cơ chế bơm “ngoại dòng” (“efflux” pump).
Tác Dụng Phụ
Tất cả các nhóm penicillin đều có thể ra các phản ứng phản vệ (dị ứng). Là một phản ứng dị ứng cấp, có thể xảy ra từ một vài phút cho đến vài giờ và qua trung gian IgE. Co thắt phế quản, nổi mề đay (phát ban) và sốc phản vệ (mất khả năng duy trì của huyết áp) có thể xảy ra. Thông thường hơn, tùy vào mỗi cá nhân mà phát ban có thể xuất hiện chậm trễ từ vài ngày đến vài tuần sau.
Tất cả các kháng sinh trong họ penicillin có thể gây ra tiêu chảy do phá hủy hệ vi khuẩn chí tự nhiên của đường ruột và cho phép vi khuẩn gây bệnh đề kháng thuốc (như là Clostridium difficile) phát triển.
Các Loại Nhóm Kháng Sinh Penicillin
Gồm có 5 loại:
1) Penicillin G: đây là loại penicillin đầu tiên được phát hiện bởi Fleming, khi đã chú ý rằng loài nấm mốc Penicillium notatum đã tiết ra một chất hóa học gây ức chế Staphylococcus aureus.
Penicillin đã được sử dụng lần đầu tiên cho con người vào năm 1941.
2) Aminopenicillin: là những penicillin thường có phổ tác dụng rộng hơn đối với vi khuẩn Gram âm.
3) Penicillin kháng penicillinase: đây là nhóm kháng sinh được sử dụng để chống lại beta – lactamase (là một enzym làm phá hủy các vòng beta – lactam) được tiết ra bởi Staphylococcus aureus.
4) Penicillin kháng Pseudomonas (bao gồm carboxypenicillin, ureidopenicillin và monobactam): Nhóm kháng sinh này còn có phổ tác dụng rộng hơn nữa để chống lại vi khuẩn Gram âm (bao gồm cả Pseudomonas aeruginosa).
5) Cephalosporin: Đây là một nhóm các kháng sinh được sử dụng rộng rãi, đều có một vòng beta – lactam và đều có khả năng chống lại beta – lactamase. Chúng có phổ tác dụng lên cả vi khuẩn Gram dương và Gram âm. Có rất nhiều loại vi khuẩn tiết ra cephalosporinase, làm cho chúng có khả năng đề kháng lại rất nhiều thuốc kháng sinh này.
Penicillin G
17.5. Penicillin G là một G – man* đầu tiên của các loại penicillin. Chúng có công thức về liều lượng penicillin G dùng cho đường uống, nhưng chúng lại thường được chỉ định tiêm bắp (IM) hoặc tiêm tĩnh mạch (IV). Chúng thường được để dưới dạng kết tinh (crystalline form) để làm tăng thời gian bán thải.
Hiện nay đã có rất nhiều vi khuẩn đã phát triển khả năng đề kháng với G – man già này bởi vì ông ta khá nhạy cảm với enzym beta – lactamase. Nhưng ở một vài thời điểm thì G – man này vẫn còn được sử dụng:
1) Viêm phổi do Streptococcus pneumoniae. (Tuy nhiên, các chủng đề kháng thuốc hiện nay khá phổ biến).
Aminopenicillin
(Ampicillin và Amoxicillin)