CÁC LOẠI THUỐC KHÁNG VIRUS KHÁC Ribavirin
30.7. Bảng Tóm Tắt Các Loại Thuốc Kháng Virus
Những loại thuốc này có tác dụng phụ khác nhau và phải khôn khéo kết hợp với nhau để làm giảm tối thiểu nhất các tác dụng phụ và tải lượng virus.
400
Nhóm Netter. Study, study more, study forever!
400
TÊN CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG DƯỢC ĐỘNG HỌC TÁC DỤNG PHỤ ĐIỀU TRỊ CHÚ Ý
KHÁNG HERPES: HSV & CMV
1. Dạng Guanosine: có cấu trúc tương tự guanosine triphosphate (GTP)
2. Acyclovir cần phải có enzym Thy-midine Kinase trong quá trình phosphoryl hóa để thành dạng hoạt động – acycloGTP.
3. GTP bất thường được tích hợp vào chuỗi ADN đang hình thành của virus, làm kết thúc sự phát triển của ADN. Loại thuốc này còn gây ức chế polymerase ADN của virus.
1. Tiêm tĩnh mạch, uống hoặc bôi
2. Bài xuất ở thận
1. Độc tính lên thận khi dùng liều cao (vì acyclovir kết tủa ở các ống thận)
2. Độc tính lên thần kinh khi dùng liều cao: lú lẫn, lơ mơ hoặc co giật
1. Virus herpes 1 và 2 a. Herpes: điều trị tiên phát và thứ phát herpes sinh dục, miệng và mắt.
b. Viêm não do herpes.
2. Virus Varicella – zoster a. Thủy đậu, viêm phổi do varicella
b. Zona (giời leo), bao gồm:
Zona mắt.
1. Acyclovir được phosphoryl hóa (được hoạt hóa) chủ yếu bởi thymidine kinase của virus (chỉ được tạo ra ở các tế bào bị nhiễm herpes). Có rất ít độc tính lên các tế bào không bị lây nhiễm 2. Không có hiệu quả chống lại CMV hoặc EBV nhưng lại được sử dụng trong việc dự phòng CMV để làm giảm nguy cơ ở những trường hợp sau khi được cấy ghép tủy xương.
Famciclovir và Valacyclovir
Cơ chế tác động tương tự như Acyclovir
Được tăng cường sự hấp thụ qua đường uống để làm tăng nồng độ thuốc hơn
1. Hệ thần kinh trung ương: đau đầu, chóng mặt
2. Hệ tiêu hóa: buồn nôn, tiêu chảy
1. Herpes zoster: làm giảm quá trình của đau dây thần kinh sau zona (đau thần kinh) 2. HSV
Còn có tác dụng làm giảm nguy cơ tái phát HSV
Ganciclov
ir1. Dạng Guanosine: có cấu trúc tương tự guanosine triphosphate (GTP)
2. Ganciclovir được hoạt hóa (được phosphoryl hóa) bởi enzym thimidine kinase của con người 3. Dạng hoạt hóa triphosphate gây ức chế sự tổng hợp ADN của virus
1. Tiêm tĩnh mạch, uống 2. Bài xuất ở thận
1. Nhiều độc tính hơn acyclovir bởi vì nó được hoạt hóa bởi thymidine kinase của người
2. Giảm bạch cầu 3. Giảm tiểu cầu
1. Cytomegalovirus (CMV) a. Viêm võng mạc, viêm phổi, viêm thực quản
b. Dự phòng CMV: ở những bệnh nhân được cấy ghép cơ quan
2. HSV, HZV, EBV: nhưng thường không sử dụng phổ biến do độc tính cao
1. Ganciclovir được hoạt hóa bởi enzy- me protein kinase của CMV, một loại enzym được tạo ra từ đoạn gen UI.97 2. Kháng virus: làm thay đổi polyme- rase ADN của virus
3. Ganciclovir implant: được sử dụng trong viêm võng mạc do CMV
Valganciclovir Valganciclovir là một loại thuốc tương tự như ganciclovir
1. Uống
2. Được chuyển thành ganciclovir ở ruột và gan 3. Ăn nhiều chất béo làm tăng hấp thu
Giống như Ganciclovir Giống như Ganciclovir 1. Valganciclovir dùng đường uống có nồng độ thuốc cao hơn so với ganciclo- vir
2. Ganciclovir có ái lực với polymerase ADN của virus cao hơn polymerase ADN của con người.
1. Cidofovir là một dạng cytosine, được phosphoryl hóa bởi enzym kin- ase của tế bào chủ (không phải của virus) để thành dạng hoạt động diphosphate.
2. Sự hoạt hóa cidofovir xảy ra ở cả tế bào bị nhiễm lẫn tế bào không bị nhiễm
3. Cidofovir diphosphate ức chế dCTP kết hợp vào các chuỗi ADN mà thay vào đó cidofovir được tích hợp vào các chuỗi ADN của virus và phong bế sự kéo dài của chuỗi ADN.
1. Tiêm tĩnh mạch 2. Bài xuất ở thận
1. Độc tính thận
a. Làm giảm độc tính lên thận bằng cách uống nhiều nước và uống probenicid
b. Kiểm tra chức năng thận thường xuyên trong quá trình sử dụng cidofovir vì các tổn thương có thể hồi phục nếu như được phát hiện sớm
2. Giảm bạch cầu
1. Các loại nhiễm cytomegalovirus
2. HSV (nhất là các chủng đề kháng với acyclovir)
3. Các loại virus khác: EBV, Adenovirus, HHV-6
1. Không giống như ganciclovir, sự hoạt hóa cidofovir ở cả những tế bào bị lây nhiễm và những tế bào không bị lây nhiễm. Điều này giúp cho các tế bào không bị lây nhiễm tránh được sự lây nhiễm.
2. Khi cidofovir được phosphoryl hóa bởi các enzym của con người, nên nó có thể tác dụng lên các chủng virus đã thay đổi các enzym kinase
Foscarnet 1. Foscarnet là một dạng pyrophosphate
2. Gây ức chế enzym polymerase ADN và enzym phiên mã ngược của virus
3. Không yêu cầu sự phosphoryl hóa
1. Tiêm tĩnh mạch 2. Bài xuất ở thận
1. Độc tính thận thuận nghịch 2. Thiếu máu
3. Rối loạn các chất điện giải (canxi, phosphate)
1. Các loại nhiễm cytomegalovirus
2. HSV (nhất là các chủng đề kháng với acyclovir)
3. Các loại virus khác: EBV, Adenovirus, HHV-6
1. Có tác dụng chống lại các virus Herpes đã biến đổi các enzym thimid- ine kinase, khi mà sự phosphoryl hóa được thực hiện
2. Sự đề kháng của virus: biến đổi pol- ymerase ADN của virus.
Fomiverse
n1. Ức chế sự sao chép CMV thông qua cơ chế đối mã (antisense) 2. Trình tự nucleotid của Fomiversen bổ sung cho trình tự mARN của CMV, một cấu trúc mã hóa cho các protein của virus
3. Gây ức chế sự tổng hợp các protein đích và do đó ức chế sự sao chép của virus
Nhỏ mắt 1. Viêm mắt
2. Tăng nhãn áp
Viêm võng mạc do CMV 1. Fomiversen là chuỗi 21 nucleotide 2. Là loại thuốc oligonucleotide đầu tiên được cho phép sử dụng ở Mỹ
1. Dạng nucleoside: tất cả đều tương 1. Tất cả đều được hấp thu Tất cả có thể gây ra: 1. HIV, các “chỉ điểm” để bắt Điều trị kết hợp:
tự như thymidine triphosphate ở đường uống a. Buồn nôn và nôn mửa đầu dùng “HAART” 1. Sử dụng phác đồ “HAART”
(TTP), adenosine triphosphate 2. Hầu như được chuyển b. Gan nhiễm mỡ a. Lượng CD4: 200 (bất kể tải 2. Luôn sử dụng các loại thuốc từ 2 (ATP) và cytosine triphosphate hóa bởi hệ thống c. Nhiễm toan lactic lượng của virus) phân nhóm
(CTP) cytochrome p450 d. Loạn dưỡng mỡ b. Lượng CD4: 200-350 (chịu 3. Hai hoạt chất dạng nucleoside ức
2. Nucleoside phải được phosphoryl 3. Hầu hết được bài xuất ở Các loại thuốc “D” (ddI, ddC và ảnh hưởng do tải lượng virus chế enzym phiên mã ngược + hoạt chất bởi các enzym của tế bào thành dạng thận D4T) có thể gây ra bệnh lý thần cao) ức chế Protease hoặc hoạt chất ức chế IV ZD có hoạt tính *Được bài xuất ở thận và kinh ngoại biên và viêm tụy c. Lượng CD4: 350 (tải lượng enzym phiên mã ngược không phải
–và
3. Các hoạt chất ức chế của enzym gan 1. Chứng hồng cầu to HIV: 1000.000 bản sao/ml) dạng nucleoside.
nti R TI phiên mã ngược 2. Giảm bạch cầu d. Một bệnh nhân AIDS đang 4. Cần xem xét về chi phí, tác dụng
4. Các nucleoside được hoạt hóa *Cả thiếu máu và giảm bạch cầu biểu hiện bệnh lý phụ, phụ nữ có thai, dễ quản lý được ưu tiên tích hợp vào trong đều do liều lượng 2. Làm giàm lây truyền từ mẹ *Phát triển chủng đề kháng với AZT chuỗi ADN đang hình thành (thay vì 3. Đau đầu (60%), mất ngủ hoặc lú sang con nếu chỉ định điều trị thông qua các đột biến về enzym phiên
TTP), làm kết thúc quá trình phát lẫn cho mẹ trước khi sinh và trong mã ngược.
triển của ADN. khi đang cho con bú, và cho
*Dạng Thymidine: trông tương tự trẻ sơ sinh
như thymidine triphosphate (TT)
Didanosine (ddI) Dạng adenosine: tương tự adenosine triphosphate (ATP)
Thức ăn làm giảm độ hấp thu vì thế không dùng kèm với thức ăn
1. Bệnh lý thần kinh ngoại biên: tê liệt, ngứa ran hoặc đau ở tay và chân
2. Viêm tụy
3. Tiêu chảy, đau bụng, tăng men gan (SGOT)
4. Ảnh hưởng lên võng mạc và viêm dây thần kinh thị giác
Virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV)
Phát triển chủng đề kháng với ddI thông qua các đột biến các enzym phiên mã ngược.
Zalcitabine (ddC) 1. Dạng cytosine: tương tự cytosine tri-phosphate (CTP)
2. Ức chế sự tổng hợp ADN của virus
1. Đau dây thần kinh ngoại biên 2. Loét thoáng qua ở miệng và phát ban ở da
3. Viêm tụy
Virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV)
1. Không có tác dụng như AZT hay ddI khi sử dụng đơn độc
2. Độc tính và độ đề kháng tương tự như ddI
3. Liều dùng 3 lần/ngày (nhiều hơn các loại NRTI khác)
Chú ý: như đã kể trên-ddC không còn được sử dụng thường xuyên.
Lamivudine (3TC) Một dạng cytosine 1. Khả năng dung nạp tốt. Hầu như các tác dụng phụ đều là thứ phát do kết hợp với ZDV
2. Có liên quan đến:
a. Viêm tụy
b. Bệnh lý thần kinh ngoại biên
1. Virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV)
2. Viêm gan B mạn tính (tái phát trở lại khi ngưng sử dụng loại thuốc này)
1. Phát triển chủng đề kháng với Lami- vudine thông qua các biến đổi enzym phiên mã ngược
2. Combivir: Lamividine sử dụng đồng thời với zidovudine
Stavudine (d4T
) Dạng thymidine: tương tự như thym- idine triphosphate (TTP)
1. Giống như hầu hết các loại NRTI khác đó là gây ra loạn dưỡng mỡ 2. Có liên quan đến bệnh lý thần kinh ngoại biên và viêm tụy.
3. Gây ra chứng hồng cầu to
Virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV)
1. Các loại tương tác thuốc:
a. Không sử dụng chung với Zidovudine – do làm giảm tác dụng chống HIV
b. Không sử dụng chung với ddI – do làm tăng nguy cơ viêm tụy, viêm gan và các bệnh lý thần kinh
2. Tránh sử dụng các chất cồn, do làm tăng nguy cơ viêm tụy và viêm gan Dạng dGTP: Ở bên trong tế bào,
abaca-vir được chuyển đổi bởi các enzym của tế bào thành dạng hoạt động carbovir tri-phosphate.
Carbovir triphosphate là một dạng của deoxyguanosine-5’-triphosphate (dGTP). Cabovir triphosphate gây ức chế enzym phiên mã ngược của HIV-1 bằng cách cạnh tranh với cơ chất dGTP tự nhiên và tích hợp vào ADN của virus. Việc thiếu một nhóm –OH trong hợp chất dạng nucleoside làm ngăn ngừa sự hình thành liên kết phosphodiester từ 5’
đến 3’, loại liên kết cần thiết cho việc kéo dài chuỗi ADN. Dẫn đến sự chấm dứt sự tăng trưởng của virus.
1. Quá mẫn nặng: sốt, phát ban, đau họng, mệt mỏi. Ngưng sử dụng aba- cavir ngay lập tức.
2. Nếu đã ngưng abacavir mà sử dụng lại có thể dẫn đến các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng và có thể gây tử vong trong vài giờ-mặc dù bệnh nhân không có tiền sử quá mẫn với abacavir. Nếu abacavir được ngưng sử dụng với bất cứ lý do nào thì hãy hết sức cẩn trọng khi sử dụng lại abacavir.
Có khả năng kháng HIV hơn các loại hoạt chất ức chế enzym phiên mã ngược dạng nucleoside khác.
1. Trizivir: Sự kết hợp của abacavir, zi- dovudine và lamivudine.
2. Kiểm tra HLA-B*5701 trước khi bắt đầu sử dụng. Nếu chúng hiện diện = tăng nguy cơ mẫn cảm với abacavir.
Emtricitabine Dạng cytosine: tương tự cytosine triph-osphate (CTP)
Hấp thu qua đường uống 1. Đau đầu
2. Đường tiêu hóa: tiêu chảy, buồn nôn
1. HIV
2. Còn có tác dụng chống lại virus viêm gan B
1. Truvada: Emtricitabine và Tenofovir là một phần của phác đồ ưu tiên dòng 1 2. Sự đề kháng tương tự như 3TC.
Tenofovir DF (TDF Hoạt chất ức chế enzym phiên mã ngược dạng nucleotide: cũng tương tự như các hoạt chất dạng nucleoside (AZT, d4T, 3TC). Chúng khác nhau ở chỗ đó là các hoạt chất dạng nucleoside đã được phos-phoryl hóa sẵn. Do đó chúng ít khi cần phải trở thành dạng hoạt động trong cơ thể.
Tăng hấp thụ cùng với thức ăn
1. Các rối loạn nhẹ ở đường tiêu hóa
2. Suy thận cấp/hội chứng Fanconi
1. HIV
2. Virus viêm gan B
Là loại hoạt chất ức chế enzym phiên mã ngược đầu tiên
1. Hoạt chất ức chế enyzym phiên mã ngược không phải dạng nucleoside liên kết trực tiếp với enzym phiên mã ngược của HIV và phong bế sự hoạt động của
polymerase ADN phụ thuộc ARN và phụ thuộc ADN bằng cách làm gián đoạn các vị trí xúc tác của enzym.
Tác dụng của các hoạt chất ức chế enzym phiên mã ngược không nucleoside không cạnh tranh với nu- cleoside triphosphate. Polymerase ADN của các sinh vật nhân thực (như là polymerase ADN của con người) không bị ức chế.
2. Rất nhiều loại thuốc thuộc nhóm này đang được phát triển
1. Tất cả đều được hấp thu qua đường uống
2. Hầu hết đều được chuyển hóa bởi hệ thống cytochrome p450
Tất cả đều gây ra:
a. Phát ban (bao gồm cả hội chứng Steven’s Johnson)
b. Làm tăng các enzym gan
*Efavirenz gây ra các tác dụng lên hệ thần kinh trung ương: mất ngủ, rối loạn suy nghĩ, chóng mặt và gây ác mộng. Các tác dụng phụ này giảm sau một vài tuần.
Điều trị kháng retrovirus nên được bắt đầu ở tất cả những bệnh nhân có tiền sử mắc bệnh do AIDS gây ra hoặc có lượng CD4 <350 tế bào/mm3.
Điều trị kết hợp:
1. Sử dụng “HAART”
2. Luôn sử dụng các loại thuốc từ 2 phân nhóm
3. Hai hoạt chất dạng nucleoside ức chế enzym phiên mã ngược + hoạt chất ức chế Protease hoặc hoạt chất ức chế enzym phiên mã ngược không phải dạng nucleoside.
4. Cần xem xét về chi phí, tác dụng phụ, phụ nữ có thai, dễ quản lý
Nevirapine Chất ức chế enzym phiên mã ngược không phải dạng nucleoside
1. Phát ban (17%)
2. Làm tăng các enzym gan (GGT tăng ở khoảng 20% bệnh nhân) 3. Ức chế hệ thống P450
Virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV)
Nhanh chóng nổi lên các chủng kháng thuốc
Delaviridine mesylate
Chất ức chế enzym phiên mã ngược không phải dạng nucleoside
Sử dụng trước khi dùng các loại antacid.
1. Phát ban (18%)
2. Ức chế hệ thống P450: sự ức chế này sẽ làm làm nồng độ của bản thân chúng cùng với các loại thuốc được chuyển hóa qua hệ P450.
Virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV)
Nhanh chóng nổi lên các chủng kháng thuốc
Efavirenz (EFV) Chất ức chế enzym phiên mã ngược không phải dạng nucleoside
Hấp thu qua đường uống:
tránh ăn nhiều chất béo, những chất này sẽ làm giảm hấp thu
1. Phát ban (27%)
2. Các triệu chứng ở hệ thần kinh trung ương (mất ngủ, chóng mặt, rối loạn suy nghĩ, ác mộng) 3. Ức chế hệ thống P450 4. Ngứa
5. Viêm gan
Virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV)
Etravirine Chất ức chế enzym phiên mã ngược không phải dạng nucleoside
Sử dụng cùng với thức ăn 1. Phát ban, buồn nôn, tiêu chảy 2. Có thể làm gia tăng transamin- ase, cholesterol, triglycerid ở gan 3. Ức chế và kích thích các con đường khác nhau của hệ thống cy- tochrome P450
Virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV)
Có tác dụng chống lại các chủng HIV đề kháng với các loại NNRTI khác
Rilpivirine Chất ức chế enzym phiên mã ngược không phải dạng nucleoside
Sử dụng cùng với thức ăn 1. Trầm cảm 2. Đau đầu 3. Mất ngủ 4. Phát ban
Virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV)
1. Là một loại thuốc NNRTI mới 2. Có tác dụng chống lại các chủng HIV đề kháng với các loại NNRTI khác
Gây ức chế protease của HIV. Prot- 1. Tất cả đều được hấp thu Tất cả đều gây ra: Điều trị kháng retrovirus nên Điều trị kết hợp:
ease là một enzym quan trọng của qua đường uống 1. Rối loạn đường tiêu hóa được bắt đầu ở tất cả những 1. Sử dụng “HAART”
HIV có vai trò phân cắt ganh và pol 2. Tất cả đều được chuyển 2. Làm tăng các enzym gan bệnh nhân có tiền sử mắc bệnh 2. Luôn sử dụng các loại thuốc từ 2 ế của các protein từ các phân tử tiền hóa bởi hệ thống 3. Làm tăng triglycerid do AIDS gây ra hoặc có lượng phân nhóm
ch ase thân của chúng. Virion mà không cytochrome P450 4. Hội chứng tái phân bố mỡ CD4 <350 tế bào/mm3. 3. Hai hoạt chất dạng nucleoside ức
ức ote có protease thì chúng không thể 5. Đề kháng insulin: đái tháo đường chế enzym phiên mã ngược + hoạt chất
hất Pr hình thành lõi virus, do đó không ức chế Protease hoặc hoạt chất ức chế
thể gây lây nhiễm enzym phiên mã ngược không phải
dạng nucleoside.
4. Cần xem xét về chi phí, tác dụng phụ, phụ nữ có thai, dễ quản lý
Saquinavi
r Chất ức chế protease của HIV-1 1. Là hoạt chất ức chế
protease được hấp thu kém nhất
2. Là dạng gelatin mới được gọi là fort-ovase, cho phép hấp thu tốt hơn ở đường tiêu hóa
Virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV)
Ritonavir Chất ức chế protease của HIV-1 Liên kết tốt với P450 và làm tăng nồng độ các thuốc trong huyết tương (indinavir, nel-finavir và saquinavir)
Rất nhiều: 85-100% có tác dụng phụ lên đường tiêu hóa
1. Virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) 2. Chỉ được sử dụng như là một chất “tăng cường” trong sự kết hợp với các hoạt chất ức chế protease khác.
Khả năng dung nạp kém khi được sử dụng ở liều cao hơn “liều tăng cường”
có độ đặc hiệu thấp
Indinavir Chất ức chế protease của HIV-1 Hấp thu tốt qua đường uống nhưng chế độ ăn nhiều chất béo/đạm làm giảm hấp thu
1. Sỏi thận (2-3%); thuốc kết tủa trong hệ thống ống góp của thận;
tạo ra các tinh thể indinavir; bệnh nhân phải uống nhiều nước trong một ngày
2. Viêm thận kẽ
Virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV)
Các loại thuốc thay thế có thể tương tác với nhau: St.John’s Wort kích thích P450 hoạt động và làm giảm indinavit xuống còn 80%
Loponavir/ Ritonavi
r Chất ức chế protease của HIV-1 Thức ăn làm tăng hấp thu 1. Tiêu chảy (25%)
2. Làm tăng nồng độ triglyceride và cholesterol
3. Độc tính lên gan
Chú ý: Người đồng nhiễm với viêm gan B/hoặc C có thể làm tăng cao nguy cơ phát triển độc tính gan 4. Làm tăng nồng độ của Viagra
Virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV)
Thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên cho thấy nó tốt hơn nelfinavir
Nelfinavir Chất ức chế protease của HIV-1 Thức ăn làm tăng hấp thu Tiêu chảy Virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV)
Làm giảm liều rifabutin khi sử dụng đồng thời