Isoniazid, Rifampin và Pyrazinamide:
1) Tất cả chúng đều gây ra ngộ độc gan: Những bệnh nhân sử dụng các loại thuốc này cần phải được tư vấn về các triệu chứng của ngộ độc gan để họ có thể báo lại cho thầy thuốc ngay khi có biểu hiện. Tăng nhẹ men gan có thể dự kiến xảy ra ở khoảng 15 – 20% bệnh nhân sử dụng
isoniazid, nhưng khi nồng độ vượt quá 3 – 5 lần trên mức bình thường thì nên ngừng sử dụng các loại thuốc này.
2) Tất cả đều được hấp thu bằng đường uống: Điều này cực kỳ quan trọng khi những loại thuốc đó phải sử dụng trong 6 – 9 tháng. Chúng phải được hấp thu bằng đường uống!!!
3)Tất cả hầu hết đều xâm nhập vào các mô: Chúng phải tìm được đường đến trung tâm của y bã đậu
Isoniazid (INH)
(“I saw”)
Đây là một loại thuốc kháng sinh tuyệt vời, bởi vì chúng không đắt tiền, được hấp thu qua đường uống và có tính kháng khuẩn. Nếu như nó mà không có độc tính thì ắt hẳn nó sẽ thật sự hoàn hảo!!!
INH can thiệp vào sự sinh tổng hợp của thành phần acid mycolic của vách tế bào của Mycobacteria.
Tác Dụng Phụ
1) Bạn nghĩ về cái gì? Ngộ Độc Gan!!! Phải cẩn thận trên những bệnh nhân bị nghiện rượu!
Ancol làm tăng sự chuyển hóa của INH ở gan, làm tăng nguy cơ viêm gan và làm giảm hiệu quả điều trị.
2) INH làm tăng bài xuất nước tiểu và làm hao mòn lượng pyridoxin (vitamin B6), một chất cần thiết cho chức năng của thần kinh. Do vậy, việc INH sẽ làm giảm nồng độ B6, được đặc trưng bởi biến chứng thần kinh ngoại biên (peripheral neuropathy), phát ban và thiếu máu. Rất nhiều thầy thuốc thường xuyên cho vitamin B6 cùng với INH.
Rifampin
(“Red”)
Hãy nghỉ về Rifampin:
1)Red: Dịch của cơ thể như là nước tiểu, phân, nước bọt, mồ hôi và nước mắt có màu sắc đỏ - cam do rifampin gây ra. Điều này không hề gây hại gì cho bệnh nhân, nhưng bệnh nhân phải được báo trước về điều này hoặc nếu không thì họ sẽ tự ngưng thuốc do hoảng sợ.
2) ARN: Rifampin gây ức chế lên enzym polymerase của vi khuẩn Mycobacteria tuberculosis.
Tác Dụng Phụ
1) Viêm han (ít hơn nhiều so với INH)
2) Rifampin kích thích tạo ra hệ thống enzym cytochrom P450 (còn được gọi là hệ thống microsomal oxidase hay MOS), nên rất nhiều loại thuốc đã bị “ngấu nghiến” bởi MOS đã được
“cảm biến” này. Điều này dẫn đến sự suy giảm thời gian bán thải của một số loại thuốc ở bệnh nhân đang sử dụng rifampin. Một vài ví dụ:
a) Coumadin (một loại thuốc chống đông máu): Tác dụng gây loãng máu sẽ bị suy giảm b) Thuốc tránh thai: Phụ nữ có thể mang thai và có thể chảy máu giữa chu kỳ kinh (breakthrough bleeding)!
c) Thuốc uống hạ đường huyết và corticosteroid ít có hiệu quả d) Các thuốc chống co giật như là phenytoin (gây co giật!)
Rifabutin
Rifabutin rất giống với rifampin về cấu trúc, tác dụng kháng khuẩn, chuyển hóa và tác dụng phụ. Chúng thường được sử dụng trong điều trị Mycobacterium avium – intracellulare (MAI). Sự giống nhau về mặt tác dụng tương hỗ của rifampin nên được xem xét với rifabutin, tuy nhiên thì rufabutin lại kích thích lên cytochrome P450 ít hơn rifambutin. Do đó, rifambutin thường được sử dụng ở những bệnh nhân bị HIV kèm theo bệnh lao, ở những bệnh nhân này được sử dụng các chất gây ức chế protease được biết như là một phần của phác đồ điều trị kháng virus HIV.
Rifapentin
Rifapentin là một loại thuốc kháng sinh có tác dụng chống củ lao (anti-tubercular) kéo dài, chúng tương tự như rifampin trong hoạt động kháng khuẩn. Nó còn tác động lên hệ thống cytochrome P450. Nó có các tác dụng phụ tương tự như các kháng sinh nhóm rifamycin. Mới gần đây, nó đã được chấp thuận khi được sử dụng chung với INH như là một phần của phác đồ điều trị mỗi lần một tuần và kéo dài liên tục trong 12 tuần để điều trị lao tiềm tàng. Ngoài ra, nó như là một phần cho sự lựa chọn trong phác đồ đa hóa trị liệu (multi-drug) khi có thể cho chỉ định dùng 2 lần/tuần trong điều trị bệnh lao hoạt động nhạy cảm với hầu hết các loại thuốc ở những bệnh nhân không nhiễm HIV.
Pyrazinamid
(“Pyre”)
Cơ chế tác dụng của pyrazinamid đến nay vẫn chưa được biết.
Pyrazinamid có vai trò rất quan trọng khi nó có khả năng tiêu diệt quá trình phân đôi chậm của trực khuẩn lao. Nó là một thành phần quan trọng trong quá trình điều trị ngắn hạn. Khi không có mặt pyrazinamid trong phác đồ điều trị thì việc điều trị phải kéo dài ít nhất là 9 tháng.
Tác Dụng Phụ
Pyrazinamid gây ngộ độc gan (không đùa đấy chứ?!). Loại thuốc kháng sinh này thường được chỉ định dùng dài không quá 2 tháng để tránh gây độc cho gan. Tránh sử dụng cho phụ nữ có thai (chưa rõ tác dụng trên thai nhi). Pyrazinamid là nguyên nhân phổ biến gây ra đau nhức khớp và có thể gây ra phản ứng viêm trong bệnh gout.
Ethambutol
(“Đèn khò Ethane – Butan”)
Tác Dụng Phụ
19.2.Tác dụng phụ chủ yếu của ethambutol phụ thuộc vào liều lượng, có thể hồi phục, gây độc tính lên mắt. Hãy nghĩ về một cây đèn khò sử dụng ethane – butan, đang đốt cháy một con mắt.
Sự độc tính lên mắt được biểu hiện bởi:
1) Suy giảm thị lực kèm theo mất thị trường trung tâm (central vision), hay ám điểm trung tâm (central scotomata).
2) Sắc giác (color vision) bị mất
Ethambutol không được sử dụng cho trẻ nhỏ vì chúng không thể báo lại cho bạn biết sự suy giảm của thị lực. Người lớn được cho kiểm tra thị lực và khả năng nhận cảm màu sắc một cách đều đặn. Rất nhiều thầy thuốc yêu cầu bệnh nhân đọc sách, báo hằng ngày như là một cách kiểm tra thị lực.
Streptomycin
Streptomycin là một họ aminoglycosid, chúng gây ức chế sự tổng hợp protein tại tiểu đơn vị 30S của ribosom và được chỉ định IV hoặc IM. Chúng gây độc tính lên thần kinh thính giác (ototoxic) và lên thận (xem Chương 18). Tránh sử dụng cho phụ nữ có thai (có thể gây điếc bẩm sinh).
Phối Hợp Thuốc Liều Cố Định
Phối hợp liều cố định (fixed – dose combination) là sự phối hợp giữa các thuốc có hiệu quả điều trị như là Rifamate (isoniazid và rifampin) và Rifater (isoniazid, rifampin và pyrazinamid).
Những sự phối hợp này đang được khuyến khích mạnh mẽ cho những người đang tự quản lý quá trình sử dụng thuốc tại nhà bởi vì họ có thể nâng cao được ý thức, làm giảm nguy cơ đơn trị liệu (monotherapy) không phù hợp và ngăn ngừa sự đề kháng thuốc.
Các Thuốc Dòng Thứ Hai
Những loại thuốc có thể được sử dụng khi mà nhiều loại nhóm kháng sinh dòng đầu tiên đã bị đề kháng bởi Mycobacterium tuberculosis đa kháng thuốc.
Acid para – aminosalicyclic Capreomycin sulfate Cycloserine
Ethionamide Kanamycin
Amikacin (aminoglycoside)
Nhóm quinolone, như là levofloxacin Linezolid
Bedaquiline*
*Được công nhận vào tháng 12 năm 2012
Điều Trị Bệnh Phong
Có 3 loại thuốc được sử dụng để điều trị bệnh phong: dapsone, rifampin và clofazimine.
Bản Rap Zone Về Dapsone1 Where’s your ears?
There on the floor.
Where’s your hand?
I left it on the door.
Come on Doc, look and see,
these rappin’ clowns got leprosy.
Hey, you clown!
You left your nose in the car, Hey, you clown!
You left your toes in a bar, Call the doc, to the Rap Zone,
Your first – drugs remains dapsone.
And if you dance to this stupid rappin’,
watch your feet as they start a stampin’, There’s only one thing to help your dancin, Time to reach for the drug, rifampin.
Their peelin’ clown faces look really lean.
They’re healing faster than can be seen, As long as they stay close to clofazimine.
1. Để đảm bảo đầy đủ ý nghĩa của bản rap đầy sáng tạo này, chúng tôi xin để nguyên văn từ bản sách gốc. -ND-
Các trường hợp nghiêm trọng trong bệnh phong nên được điều trị với rifampin, dapsone và clofazimine trong khoảng thời gian tối thiểu là 2 năm và cho đến khi bệnh nhân âm tính với trực khuẩn kháng acid.
Với những trường hợp ít nghiêm trọng hơn thì điều trị với rifampin và dapsone trong 6 tháng.
Hãy nhìn lại phần các thuốc chống bệnh lao (trang 253), để tìm hiểu thêm về rifampin. Nhìn về nhóm thuốc sulfa (sulfa drug) (Chương 20), để tìm hiểu thêm về dapsone.
Clofazimine
19.3. Một người có khuôn mặt chú hề (clown – face) đang trèo trên một chuỗi xoắn kép ADN. Trang phục của hắn ta có màu đỏ và đen:
1) Clofazimine có tác dụng liên kết lên AND của Mycobacterium leprae. Nó còn có tác dụng kháng viêm (anti – inflammatory) để giúp cho việc điều trị phản ứng phong (leprosy reaction).
Phản Ứng Phong
2) Clofazimine là một hợp chất có màu đỏ, và khi hợp chất này lắng đọng ở da và kết mạc thì nó làm cho các mô này có màu đỏ. Bất kỳ chỗ nào trên cơ thể, mà tại nơi đó có xảy ra phản ứng phong thì vùng da chỗ đó trở sẽ trở nên sạm màu cho đến đen. Hãy chú ý trang phục màu đỏ và đen của chú hề.
Khoảng 50% số bệnh nhân được điều trị bệnh phong có tiển triển phản ứng phong. Phản ứng phong có 2 loại (1 và 2) và cả 2 loại này đều thuộc loại miễn dịch qua trung gian, có thể là do quá trình đáp ứng của cơ thể với sự gia tăng của vi khuẩn bị chết trong lúc điều trị. Đáp ứng này có liên quan đến viêm thần kinh, tinh hoàn, mắt, khớp và da (hồng ban nút).
Phản ứng loại 1 chỉ xảy ra ở những bệnh nhân đang ở thể trung gian (BT, BB, BL) và hầu như đều xảy ra ở năm đầu tiên của quá trình điều trị. Các tổn thương da trong bệnh phong thường
có biểu hiện sưng lên, rồi trở nên phù nề hơn và thỉnh thoảng có loét. Có thể xảy ra viêm dây thần kinh, dẫn đến sự hư hại thần kinh cảm giác hoặc vận động. Phản ứng loại 1 được cho là một loại
phản ứng quá mẫn chậm được tạo thành từ những trực khuẩn bị chết. Khi phản ứng này xảy ra, bệnh nhân có thể được điều trị bằng prednisone. Đây là điều rất quan trọng khi mà bạn KHÔNG được rút lại các loại thuốc kháng phong nếu như phản ứng phong có xảy ra.
Phản ứng loại 2 (được gọi là Hồng Ban Nút Phong) có liên quan đến phong thể trung gian u (BL) và phong u (LL). Thông thường, một phát ban dạng nốt xuất hiện nhanh chóng ở vùng da mà trước đó hoàn toàn bình thường, kèm theo sốt cao. Viêm dây thần kinh, viêm tinh hoàn, viêm khớp, viêm mống mắt và viêm hạch bạch huyết đều có thể xảy ra. Phản ứng loại 2 được cho là một loại phản ứng phức tạp qua trung gian miễn dịch có liên quan đến sự lắng đọng của các phức hợp miễn dịch ở mô sau đó. Những bệnh nhân này cũng có thể được điều trị với prednisone hoặc clofazimine. Tuy nhiên, sự lựa chọn trong điều trị này là thalidomide. Một trong số ít các tác dụng của thalidomine đã được bỏ qua ở Mỹ bởi vì nó là một chất gây quái thai (teratogen) mạnh (còn được sử dụng trong điều trị đa u tủy). Một lần nữa, các kháng sinh chống bệnh phong KHÔNG được phép rút lại!
19.4. Bảng Tóm Tắt Các Kháng Sinh Kháng Mycobacteria.
260
Nhóm Netter. Study, study more, study forever!
260
Tên Cơ Chế Tác Dụng Dược Động Học Tác Dụng Phụ Sử Dụng Điều Trị Chú Ý
NHÓM THUỐC KHÁNG LAO Isoniazid
(INH)
Can thiệp vào quá trình sinh tổng hợp của acid mycolic, là thành phần của vách tế bào của Mycobacterium
1. Uống, IM và IV
2. Xâm nhập vào tất cả dịch và mô của cơ thể
3. Chuyển hóa ở gan bởi sự acetyl hóa (một bộ phần nhỏ dân số ở Mỹ là những “acetyl-ator chậm”
4. Bài xuất qua nước tiểu 5. Làm tăng bài xuất pyridoxine (vitamin B6) ra nước tiểu
1. Ngộ độc gan:
a. Tăng nguy cơ viêm gan theo tuổi
b. Tăng nguy cơ viêm gan khi sử dụng chung với rượu 2. Có thể gây ra sự thiếu hụt py- ridoxine (vitamin B6), gây ra bệnh lý Pellagra (có các biểu hiện như là viêm dây thần kinh, phát ban và thiếu máu)
1. Dự phòng trong bệnh lao (được sử dụng đơn độc) 2. Điều trị lao hoạt động (sử dụng kết hợp với các loại thuốc khác)
1. Không sử dụng bia hay rượu, vì ancol làm tăng nguy cơ viêm gan.
2. Thường bổ sung thêm vitamin B6 (pyridoxine) để tránh trường hợp thiếu hụt pyridoxine.
3. Theo dõi nồng độ men gan 4. Gói “combo” thuốc:
a. Rifamate: Isoniazid và rifampin b. Rifater: Isoniazid, rifampin và pyrazinamid
Rifampin Gây ức chế enzym polyme-rase 1. Uống
2. Xâm nhập vào tất cả dịch và mô của cơ thể
3. Chuyển hóa thông qua hệ thống microsomal oxidase (MOS): hoạt hóa MOS, do đó làm tăng sự chuyển hóa của chúng cũng như là sự chuyển hóa của những loại thuốc khác
4. Bài xuất thông qua gan
1. Không có biểu hiện vàng da, tăng men gan
2. Nước tiểu, mồ hôi và nước mắt có màu ĐỎ CAM
1. Đây là loại thuốc được sử dụng trong cả bệnh lao và bệnh phong
2. Còn được sử dụng để phòng ngừa cho những người có tiếp xúc với bệnh nhân bị nhiễm N. meningitidis
3. Đôi khi sử dụng cho:
a. Legionella pneumophila b.Viêm nội tâm mạc do Sta- phylococcus aureus
Làm tăng sự chuyển hóa (và làm giảm thời gian bán thải) của:
1. Coumadin 2. Corticosteroid
3. Thuốc uống tránh thai – cẩn thận!!!
4. Thuốc uống hạ đường huyết 5. Digoxin
6. Methadon
Pyrazinamid 1. Chưa biết cơ chế chuyển hóa 2. Đây là một loại thuốc tương tự như nicotinamid
1. Uống
2. Bài xuất qua thận
1. Ngộ độc gan!!
2. Gout (ức chế sự bài xuất của acid uric, do đó làm tăng nồng độ acid uric)
(Go-put out the pyre)
Mycobacterium tuberculosis Không sử dụng cho phụ nữ có thai
Ethambutol 1. Chưa biết cơ chế chuyển hóa 2. Chelate hóa kim loại
1. Uống
2. Có thể vượt qua hàng rào máu não
3. Được thải trừ nguyên vẹn qua nước tiểu và phân
1. Có liên quan đến liều lượng, độc tính lên mắt có thể được phục hồi
a. Suy giảm thị lực b. Mất sắc giác
c. Mất thị trường trung tâm
Mycobacterium tuberculosis Chỉ có dòng thuốc đầu tiên này là có tác dụng kìm hãm sự phát triển của vi khuẩn (bacteriostatic)
Rifabutin Rifabutin ức chế enzym poly- merase ở những chủng nhạy cảm như E. coli và Bacillus subtilis nhưng không tác động lên tế bào của động vật có vú.
Vẫn chưa biết cơ chế tác dụng là enzym polymerase của MAC
1. Uống
2. Hoạt hóa cytochrome P450 và có thể làm thay đổi nồng độ máu của các loại thuốc khác nhau (như là những thuốc kháng retrovirus)
1. Những tác dụng lên gan và thận có thể chấp nhận được 2. Gây bất sản tủy xương 3. Phát ban, sốt
4. Viêm màng bồ đào (một nhiễm trùng ở mắt)
5. Nước tiểu, mồ hồi, nước mắt và thậm chí là cả kính áp tròng mềm bị đổi thành màu cam
Rifabutin được sử dụng cùng với những loại thuốc khác để phòng ngừa và điều trị Myco- bacterium avium hoặc Myco- bacteria ký sinh nội bào, bao gồm cả phức hợp M. avium (MAC)
1. MAC có liên quan đến bệnh lao nhưng không có một loại thuốc kháng lao nào tác dụng lên MAC 2. Phải cẩn thận khi sử dụng rifa- butin cùng với những loại thuốc được chuyển hóa bởi hệ thống cytochrome P450
Rifapentin Ức chế enzym polymerase 1. Uống
2. Chuyển hóa ở gan 3. Thời gian bán thải kéo dài
1. Viêm gan
2. Phản ứng quá mẫn
Mycobacterium tuberculosis Hoạt hóa P450
Streptomycin (một amino- glycosid)
Gắn kết với tiểu đơn vị 30S của ribosom và gây ức chế sự tổng protein
Streptomycin có thể được cho chỉ định IV hoặc IM
Gây rối loạn và độc tính lên tiền đình
Mycobacterium tuberculosis Không được sử dụng cho phụ nữ có thai
NHÓM THUỐC KHÁNG PHONG Sulfone
1. Dapsone 2. Sulfoxone
Là chất đối kháng với PABA (cơ chế chuyển hóa tương tự như sulfonamid). Dẫn đến sự phong bế hệ thống acid dihydro- folic (DHF), tiền chất của acid tetrahydrofolic (TH4) , là chất quyết định trong sự tổng hợp nhóm purin. Kết quả là ức chế sự tổng hợp ADN của vi khuẩn
1. Uống
2. Được hấp thu từ đường tiêu hóa thông qua hệ tuần hoàn ruột gan
3. Chuyển hóa ở gan, thông qua quá trình acetyl hóa
4. Bài xuất qua nước tiểu
1. Phát ban, sốt do thuốc 2. Gây bất sản tủy xương, gây nên bệnh giảm bạch cầu hạt (bạch cầu trung tính thấp) 3. Phản ứng phong có thể xảy ra trong quá trình điều trị
Mycobacterium leprae Mycobacterium leprae tiến triển khả năng đề kháng thuốc nhanh chóng.
Clofazimine 1. Liên kết với ADN
2. Sử dụng thuốc kháng viêm giúp cho việc điều trị các phản ứng phong được tốt hơn
Uống Làm thay đổi sắc da thành màu
đỏ hoặc đen
1. Mycobacterium leprae 2. Phản ứng phong
Tiến triển khả năng đề kháng thuốc chậm!
Nhóm Netter. Study, study more, study forever!
263
CHƯƠNG 20. CÁC LOẠI KHÁNG SINH KHÁC