CÁC HOẠT CHẤT ỨC CHẾ ENZYM PHIÊN MÃ NGƯỢC DẠNG

Một phần của tài liệu Vi sinh lâm sàng (sách dich) (Trang 420 - 427)

Zidovudine (ZDV hoặc AZT)

Đây là loại thuốc đầu tiên được sử dụng trong điều trị HIV vào năm 1987. Các cuộc nghiên cứu lớn đã chỉ ra rằng zidovudine:

1) Làm giảm nguy cơ tử vong và các nhiễm khuẩn cơ hội ở những bệnh nhân nhiễm HIV có biểu hiện triệu chứng kèm theo số lượng tế bào lympho T CD4 ít hơn 200/mm3 (Fischl, 1987).

2) Làm chậm quá trình tiến triển thành AIDS ở bệnh nhân HIV kèm theo số lượng tế bào lympho T ít hơn 500/mm3 (Volberding, 1990; Fischl, 1990).

Vấn đề gặp phải với zidovudine đó là HIV có thể nhanh chóng tiến triển chủng đề kháng với zidovudine khi mà chúng được sử dụng đơn độc. Đây là lý do phải luôn bắt đầu điều trị bằng 2 loại thuốc.

3) Làm giảm sự lây truyền HIV từ mẹ sang con khi chỉ định cho những bà mẹ uống trước kinh sinh, tiêm tĩnh mạch trong quá trình chuyển dạ và sau đó là cho em bé uống trong vòng 6 tuần. Trong một nghiên cứu, phác đồ này đã làm giảm tỷ lệ lây truyền mẹ sang con từ 25% xuống còn 8% (Conner, 1994)!

30.6. AIDS hạ “knockout” các tế bào lympho T CD4, và AZT (ZDV) hạ “knockout” các tế bào hồng cầu (thiếu máu) và các tế bào bạch cầu đa nhân trung tính (giảm bạch cầu).

Nó còn gây ra các tác dụng phụ phiền phức bao gồm đau đầu, mất ngủ, đau cơ, buồn nôn và các rối loạn hệ thần kinh trung ương (lú lẫn, động kinh). Nếu như bệnh nhân có tiến triển các vấn đề này, có thể giảm liều lượng thuốc hoặc có thể thay thế bằng các loại thuốc kháng HIV khác.

Lamivudine (3TC) và Emtricitabine

Lamivudine và một loại thế hệ mới của nó, emtricitabine, đều được dung nạp rất tốt mà không cần liều giới hạn các tác dụng phụ. Lamivudine được cho là có vai trò quan trọng nhất trong các phác đồ điều trị kết hợp. Khi các thể đột biến với những loại thuốc này gia tăng thì dẫn đến chủng HIV hiện nay có thể tăng khả năng nhạy cảm với AZT. Ngoài tác dụng kháng HIV thì những loại thuốc này đều gây ức chế sự sao chép ADN của virus Viên gan B. Chính tác dụng bổ sung này là một điểm cộng trong việc điều trị cho những bệnh nhân có đồng nhiễm HIV/Viêm gan B.

Didanosine (ddI)

Đây là một loại purine tổng hợp dạng nucleoside không bền trong điều kiện acid, như là trong môi trường dạ dày. Vì vậy, nó được tạo ra cùng với một chất đệm hoặc các chất kháng acid, và nên được sử dụng trong lúc chưa ăn gì.

390 Didanosine có thể gây ra viêm tụy, điều này có thể đe dọa tính mạng, trong trường hợp này nên ngừng sử dụng thuốc. Các yếu tố nguy cơ khác gây ra viêm tụy như là có tiền sử viêm tụy, nghiện rượu, tăng triglyceride máu, có thể làm tăng khả năng tiến triển viêm tụy. Do nó có quá nhiều tác dụng phụ như vậy nên nó không phải là ưu tiên đầu tiên trong các phác đồ điều trị.

Zalcitabine (ddC)

Không giống như didanosine, zalcitabine được hấp thu tốt ở đường tiêu hóa. Zalcitabine gây ra viêm tụy ít phổ biến hơn so với didanosine. Việc xuất hiện các vết loét miệng nghiêm trọng ở những bệnh nhân được điều trị bằng zalcitabine được báo cáo là lên đến 3%. Zalcitabine không được sử dụng lâu dài do có các loại thuốc thay thế có tính hiệu quả cao hơn loại thuốc này.

Stavudine (d4T)

Việc làm tăng nhẹ các men gan cũng được ghi nhận trong quá trình điều trị với stavudine.

Mặc dù đây là loại thuốc dòng thứ 2 được sử dụng khá phổ biến, nhưng stavudine lại tỷ rất cao trong việc có liên quan đến các chứng như loạn dưỡng mỡ (lipoatrophy), tăng lipid máu, tích tụ acid lactic ở tất cả dòng NRTIs.

Abacavir

Các phản ứng quá mẫn là tác dụng phụ quan trọng nhất của loại thuốc này, được báo cáo xấp xỉ khoảng 5% ở những bệnh nhân đang sử dụng abacavir. Phát ban thường kết hợp cùng với các dấu hiệu toàn thân như sốt, mệt mỏi, buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy hoặc đau bụng. Những triệu chứng này xảy ra ở giai đoạn sớm và thường xuất hiện trong khoảng 6 tuần đầu trong quá trình điều trị. Các triệu chứng thường lui rất nhanh sau khi ngưng sử dụng thuốc. Điều quan trọng cần phải nhớ đó là một khi abacavir được ngưng sử dụng do phản ứng quá mẫn thì không nên sử dụng lại. Các kết cục năng hơn, bao gồm cả tử vong, đã được báo cáo là đã xảy ra khi bệnh nhân sử dụng lại acabavir. Gần đây hơn, có một sự liên quan giữa sự hiện diện HLA-B*5701 allele phân lớp I MHC và phản ứng quá mẩn của acabavir dẫn đến các khuyến cáo nên sàng lọc allele này trước khi bắt đầu điều trị với acabavir.

Tenofovir

Tonofovir là một hoạt chất dạng nucleotide nhưng lại có cơ chế tác dụng tương tự như là một hoạt chất dạng nucleoside. Nó đã được sử dụng lần đầu tiên vào năm 2001. Tenofovir đã được chứng minh là có khả năng dung nạp tốt và có tính hiệu quả cao, làm cho nó trở thành một trong những loại thuốc được ưu tiên phối hợp trong các phác đồ điều trị. Nó được đào thải chủ yếu ở thận nên loại thuốc này có thể làm tổn thương thận kèm theo làm giảm phospho máu. Cho nên tenofovir chống chỉ định ở những bệnh nhân suy thận. Tenofovir còn có tác dụng chống virus viêm gan B.

Các tác dụng phụ không đặc hiệu: Tất cả những loại thuốc này đều có thể gây ra phát ban, mệt mỏi, đau đầu, buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy, đau bụng và mất ngủ. Người bác sỹ phải thật

khôn khéo với những loại thuốc này để tìm ra loại thuốc tốt nhất nhưng lại có ít tác dụng phụ nhất.

Các Tác Dụng Phụ Phổ Biến Của Nhóm NRTI

Bệnh lý thần kinh ngoại biên, tích tụ acid lactic và loạn dưỡng mỡ đều là những tác dụng phụ tiềm năng của các loại thuốc thuộc nhóm NRTI. Bệnh lý thần kinh ngoại biên là tác dụng phụ phổ biến nhất ở những loại thuốc “D”: didanosine (ddI), zalcitabine (ddC) và stavudine (d4T).

Bệnh lý thần kinh ngoại biên thường có các biểu hiện yếu liệt hoặc ngứa ran ở bàn tay hay bàn chân và dường như có liên quan đến liều lượng thuốc. Các triệu chứng này nhìn chung là tự lui dần khi ngưng sử dụng các loại thuốc này.

Hãy nhớ rằng D’s (ddI, ddC, d4T) gây ra Bệnh Lý Thần Kinh!!!

Nhiễm acid lactic, một tình trạng có thể đe dọa đến tính mạng, có thể xảy ra ở bất kỳ các loại thuốc nào, nhưng thường liên quan nhất đến didanosine và stavudine, đặc biệt là khi sử dụng cùng với nhau. Stavudine có nhiều khả năng gây ra loạn dưỡng mỡ nhất. Chúng ta cần phải nhận thức được những tác dụng phụ này và cần phải để ý kỹ khi lựa chọn các phác đồ điều trị phối hợp. Như bạn đã thấy, các loại thuốc “D” cần phải được sử dụng thận trọng và hiếm khi kết hợp chúng với nhau.

Các Hoạt Chất Ức Chế Enzym Phiên Mã Ngược Không Phải Nucleosid (NNRTI)

NNRTI liên kết trực tiếp và không cạnh tranh với enzym phiên mã ngược. Chúng gây phong bế polymerase ADN bằng cách làm thay đổi cấu trúc và phá vị trí xúc tác của enzym. Không giống như các hoạt chất dạng nucleoside, nhóm NNRTI không cần trải quá trình phosphoryl hóa để trở thành dạng có hoạt tính, và chúng cũng không được tích hợp vào ADN của virus. Khi NNRTI được sử dụng một cách đơn độc hoặc sử dụng trong phác đồ điều trị không thích hợp thì các chủng đề kháng xuất hiện rất nhanh chóng. Các thể đột biến đề kháng với một loại thuốc trong phân nhóm này nhìn chung cho thấy rằng có sự đề kháng chéo với hầu hết các loại thuốc trong nhóm NNRTI khác. Không thấy có sự đề kháng chéo với các hoạt chất dạng nucleoside hoặc các hoạt chất ức chế protease.

Nevirapine

Nevirapine là một NNRTI đã được sử dụng đầu tiên trong quá trình điều trị HIV. Đây là một loại thuốc thường được chỉ định cho phụ nữ mang thai ở các quốc gia đang phát triển với liều đơn độc tại thời điểm chuyển dạ để ngăn ngừa sự lây truyền HIV từ mẹ sang con. Với chi phí thấp, cách can thiệp này có hiệu quả làm giảm sự lây truyền khoảng 50%. Nevirapine là một loại thuốc kích thích hệ thống cytochrome P450 CYP3A, kể cả sự tự cảm ứng chuyển hóa của nó. Vì khả năng gây cảm ứng này mà nevirapine tránh kết hợp với các loại thuốc được chuyển hóa thông qua hệ thống CYP450, nhất là các loại thuốc kháng virus.

Nevirapine thường gây ra phát ban, chúng tiến triển khoảng 6 tuần đầu trong quá trình điều trị.

Các phát ban mang tính nghiêm trọng bao gồm các vết loét và hội chứng Stevens-Johnson đã được báo cáo. Thêm vào đó, sự gia tăng chỉ số trong các xét nghiệm chức năng gan và đôi khi có xảy ra suy gan cũng đã được ghi nhận (nguy cơ cao nhất là ở phụ nữ sử dụng loại thuốc này với số lượng CD4 >250 tế bào/μ).

Delavirdine

Delavirdine được chuyển hóa qua hệ thống cytochrome P450 và còn gây ức chế hoạt động của CYP450, kể cả sự chuyển hóa của chính nó. Sự ức chế này có thể làm gia nồng độ trong huyết tương của các thuốc được chuyển hóa đồng thời qua CYP450.

Delavirdine có thể gây ra các tác dụng phụ tương tự như là Nevirapine, bao gồm phát ban và tăng lượng enzym gan. Loại thuốc này ít khi được sử dụng do ít mang lại hiệu quả hơn so với các loại thuốc khác thuộc nhóm NNRTI.

Efavirenz

Efavirenz là một loại thuốc thuộc nhóm NNRITs được ưu tiên sử dụng để điều trị cho những bệnh nhân mới bị nhiễm HIV. Các triệu chứng ở thần kinh trung ương ở những bệnh nhân đang điều trị với efavirenz được báo cáo xấp xỉ khoảng 50%. Những triệu chứng này bao gồm rối loạn giấc mơ, mất ngủ, chóng mặt, khó tập trung và lơ mơ. Các triệu chứng có xu hướng giảm đi khi tiếp tục điều trị nhưng cũng có thể tăng lên khi sử dụng đồng thời với rượu và các loại thuốc hướng thần. Efavirenz là một hoạt chất gây cảm ứng hệ thống CYP450, điều này dẫn đến sự tương tác thuốc tương tự như trong delavirdine.

Các tác dụng phụ còn bao gồm phát ban và làm rối loạn chức năng gan, mặc dù thấp hơn so với các loại thuốc trong nhóm NNRTI. Efavirenz đã trở thành dòng thuốc được ưu tiên chọn lựa trong phân nhóm của chúng.

Etravirine

Etravirine là một trong những loại thuốc thuộc nhóm NNRTI đã được phê duyệt gần đây. Nó vẫn còn tác dụng lên những bệnh nhân bị nhiễm HIV-1 đã đề kháng với các loại NNRTI khác.

Nó cũng là một tác nhân gây cảm ứng lên CYP450. Loại thuốc này vẫn còn duy trì tác dụng chống lại với hầu hết các chủng HIV-1 cho dù chúng đã đề kháng với các loại thuốc NNRTI khác.

Phát ban là một triệu chứng thường xảy ra, nhưng hiếm khi trở nên nghiêm trọng. Tương tác thuốc cũng khá phổ biến và nó không được khuyến nghị sử dụng chung với một số phác đồ được dựa trên PI (Protease Inhibitor).

Rilpivirine

Rilpivirine là một NNRTI đã được chấp nhận vào năm 2011. Rất giống với etravirine, rilpivirine vẫn còn tác dụng lên những bệnh nhân bị nhiễm HIV mà đã đề kháng với các loại

NNRTI trước đó. Ngoài ra nó còn được tích hợp với emtricitabine/tenofovir thành một viên thuốc uống mỗi ngày để làm tăng tính tuân thủ theo phác đồ. Tương tự như các loại thuốc trong phân nhóm (ngoại trừ delavirdine), nó cũng là một thoại thuốc gây cảm ứng mạnh lên CYP450. Các Tác dụng phụ phổ biến gồm trầm cảm, mất ngủ, đau đầu và phát ban.

CÁC HOẠT CHẤT GÂY ỨC CHẾ PROTEASE (PIs)

HIV protease là một enzym cần thiết để tạo ra các thành phần của HIV. Nhóm PI (Protease Inhibitor) gây ức chế enzym này của virus. Hiện nay có 10 hoạt chất ức chế protease: saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, lopinavir/ritonavir, atazanavir, tipranavir và darunavir, một loại thuốc mới nhất trong nhóm này.

Tất cả nhóm PI đều có liên quan đến các rối loạn chuyển hóa bao gồm rối loạn lipid máu, đề kháng insulin, rối loạn phân bố mỡ (lipodystrophy). Rối loạn phân bố mỡ do nhóm PI có liên quan đến việc làm tích tụ chất béo ở trung tâm (ở vùng bụng và nội tạng), tích tụ chất béo ở vùng phía sau cổ tạo nên một cái “bướu trâu” và mất dần chất béo ở các chi.

Nhóm PI đều có từ navir nằm ở cuối tên gọi của chúng.

Saquinavir

Saquinavir là loại thuốc đầu tiên trong nhóm PI được cho phép sử dụng bởi FDA. Vấn đề lớn nhất ở saquinavir là được hấp thu quá ít khi chỉ định đường uống. Fortovase là một dạng gel mềm của saquinavir đã được cải thiện về sinh khả dụng để thay thế cho dạng gel cứng của saquinavir, Invirase. Fortovase nên được sử dụng trong bữa ăn để làm tăng hấp thu qua đường uống. Các tác dụng phụ chủ yếu mà bạn có thể đoán ra được, rối loạn tiêu hóa. Những tác dụng phụ này bao gồm tiêu chảy, buồn nôn, đau bụng, khó tiêu và nôn mửa.

Indinavir

Indivavir trái ngược hoàn toàn với saquinavir vì chúng được hấp thu nhanh chóng ở tình trạng nhịn ăn. Nếu như indinavir được sử dụng trong bữa ăn có nhiều chất đạm/chất béo thì khả năng hấp thu bị giảm đáng kể, còn nếu sử dụng trong bữa ăn nhẹ (ví dụ như bánh mỳ nướng và cafe) thì làm ảnh hưởng rất ít lên quá trình hấp thu. Một lần nữa, tác dụng phụ chủ yếu vẫn là rối loạn tiêu hóa bao gồm đau bụng, buồn nôn, nôn mửa và tiêu chảy. Sỏi thận đôi khi xảy ra cùng với suy thận cấp tính. Do đó cần thận trọng ở những bệnh nhân bị tổn thương chức năng thận. Tất cả những bệnh nhân đang sử dụng indinavir nên uống ít nhất là 1,5l nước mỗi ngày để đảm bảo là việc bù nước được đầy đủ và ngăn chặn tiến triển sỏi thận.

Ritonavir

Ritonavir không còn được sử dụng như là một loại thuốc PI đơn độc do có tỷ lệ cao tác dụng phụ cho đường tiêu hóa ở liều lượng tiêu chuẩn. Ritonavir là một chất gây ức chế rất mạnh lên hệ thống cytochrome P450. Vì lý do đó mà ritonavir được sử dụng chủ yếu để làm “tăng cường” các loại PI khác. Việc bổ sung thêm ritonavir cùng các PI khác làm chậm quá trình chuyển hóa của chúng, do đó làm kéo dài thời gian bán thải, và cho phép dùng với liều lượng ít hơn và cải thiện nồng độ của thuốc. Hiện nay, việc “tăng cường” bằng ritonavir là một điều rất được ưa chuộng trong điều trị HIV! Như bạn có thể dự đoán được, người ta phải thật cẩn trọng các phản ứng thuốc do tác dụng ức chế P450 của ritonavir.

Nelfinavir

Các báo cáo thường xuyên nhất về tác dụng phụ có liên quan đến nelfinavir đó là gây ra tiêu chảy, chú ý là lên đến 32% trong tổng số bệnh sử dụng nelfinavir. Tiêu chảy có liên quan đến nelfinavir thường từ nhẹ đến trung bình. Các tác dụng phụ khác được báo cáo bao gồm buồn nôn, nôn mửa, đau bụng và phát ban

Amprenavir và Fosamprenavir

Amprenavir và tiền chất của nó mới đây cũng đã được phê duyệt gần đây, fosamprenavir, đây là những loại thuốc mới thuộc nhóm PI. Các tác dụng phụ thường xuyên được báo nhất đó là gây rối loạn tiêu hóa (buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy và đau bụng); hầu hết là từ nhẹ cho đến trung bình. Các tác dụng phụ khác bao gồm phát ban, dị cảm (parasthesias), và trầm cảm hoặc rối loạn cảm xúc.

Fosamprenavir thường là loại thuốc được ưu tiên sử dụng hơn trong 2 loại thuốc này vì ít gây các tác dụng phụ lên đường tiêu hóa và chi phí cũng thấp hơn.

Lopinavir/ritonavir

Việc phối hợp lopinavir/ritonavir để làm tăng cường khả năng của ritonavir. Loại thuốc này được kết hợp với combivir (zidovudine/lamivudine) là phác đồ được ưu tiên sử dụng cho phụ nữ có thai. Nhìn chung nó được dung nạp khá tốt ngoại trừ các tác dụng phụ ảnh hưởng lên đường tiêu hóa như là tiêu chảy nhẹ, buồn nôn, nôn mửa.

Atazanavir

Atazanavir là một loại thuốc mới được ưa chuộng thuộc nhóm PI. Dường như nó ít tác động lên lipid hơn các loại PI khác. Thêm vào đó nó có thể chỉ định cho dùng mỗi ngày một lần. Một tác dụng phụ được cho là làm tăng biliribin trực tiếp, nhưng hiếm khi xảy ra vàng da trên lâm sàng. Việc gia tăng không triệu chứng của bilirubin có thể được các bác sỹ lâm sàng sử dụng như là một cách để theo dõi liệu bệnh nhân có đang sử dụng thuốc hay không. Atazanavir cần được hấp thu trong môi trường acid, do đó các hoạt chất làm ức chế bơm proton như là omeprazole được chống chỉ định cho những bệnh nhân đang dùng atazanavir.

Tipranavir

Hiện nay một loại thuốc mới được thêm vào nhóm PI và được cho phép sử dụng vào cuối năm 2005. Nó phải được sử dụng cùng với ritonavir để được “tăng cường”. Các tác dụng phụ và phản ứng thuốc cũng tương tự như các loại PI khác. Nó được dự liệu cho việc sử dụng như là một phần trong phối hợp liệu pháp để điều trị những bệnh nhân đa kháng với các hoạt chất ức chế protease khác.

Darunavir

Đây là một loại PI mới. Cả darunavir và atazanavir đều được ưu tiên sử dụng trong các phác đồ điều trị những bệnh nhân mới bị nhiễm retrovirus. Darunavir được “tăng cường” có thể chỉ định dùng mỗi ngày một lần trong điều trị bệnh nhân mới bị nhiễm và nên chỉ định dùng mỗi ngày hai lần trong điều trị bệnh nhân đã bị nhiễm từ lâu. Nó phải được dùng trong bữa ăn. Các tác dụng phụ cũng tương tự như các loại PI khác, nhưng do có đặc điểm kháng virus tương đối

Một phần của tài liệu Vi sinh lâm sàng (sách dich) (Trang 420 - 427)

Tải bản đầy đủ (DOCX)

(519 trang)
w