- Bản cam kết chấp thuận và thực hiện theo đúng nguyên tắc về đạo đức nghiên cứu
1. Quy trình sàng lọc và chọn bệnh nhân đủ tiêu chuẩn
Tất cả bệnh nhân đủ tiêu chuẩn vào nghiên cứu, sự có mặt của triệu chứng sốt rét mà không phải sốt rét ác tính, không có suy dinh dưỡng, không mang thai,….trong suốt quá trình sàng lọc liên tục và đánh giá kỹ do các bác sĩ lâm sàng. Theo dõi đặc biệt cần có để phát hiện các dấu hiệu sớm của bệnh lý có sốt khác sốt rét và loại trừ ra khỏi nghiên cứu.
Trong số các nhóm trẻ em, tình trạng có thể gây nhiễu hay gặp nhất là viêm đường hô hấp dưới: ho, khó thở, thở nhanh là một trong các chỉ điểm để phát hiện và loại trừ (thở nhanh là tần số thở > 50 lần /phút ở trẻ nhỏ dưới 12 tháng và > 40 lần/ phút ở trẻ từ 12–59 tháng tuổi. Các tình trạng khác liên quan đến sốt có thể viêm tai giữa, viêm hầu họng, áp xe. Các bệnh nhân như thế sẽ không đưa vào tiêu chuẩn mà phải điều trị sốt rét và bệnh nhiễm khuẩn khác đồng thời nếu có KSTSR trong máu.
2. Quy trình theo dõi bệnh nhân
Những bệnh nhân đủ tiêu chuẩn đưa vào nghiên cứu sẽ cho một mã số riêng và nhận điều trị sau khi được giải thích đầy đủ về nghiên cứu và cam kết. Bất kỳ một đối tượng nào quyết định không tham gia nghiên cứu sẽ được khám và điều trị sốt rét như thường quy và hướng dẫn của Bộ Y tế. Lịch trình theo dõi BN được chuẩn bị sẵn và có thẻ hẹn rõ ràng giải thích cho bệnh nhân. Ngày BN bắt đầu đưa vào nghiên cứu và cho uống thuốc liều đầu tiên gọi là ngày đầu tiên hoặc D0.
Tất cả điều trị sốt rét phải do các thành viên trong nhóm nghiên cứu cho uống và giám sát ít nhất trong vòng 30 phút sau điều trị để đảm bảo rằng thuốc thuốc không bị nôn ra. Nếu BN nôn thuốc ra trong vòng 30 phút sau điều trị, cho lại một liều tương tự. Điều trị bổ sung thuốc khác như hạ sốt và nên ghi nhận vào trong CRFs. Nếu BN vẫn nôn sẽ bị loại khỏi nghiên cứu và được sự hỗ trợ của nhân viên chăm sóc y tế.
Tiếp đó, lịch trình theo dõi và đánh giá lại chỉ số lâm sàng và KST được tiến hành vào các ngày D1, 2, 3 và D7, rồi mỗi tuần theo dõi trở lại như trên vào D14, 21 và D28. Các BN sẽ được khuyên nên quay trở lại gặp đoàn nghiên cứu vào bất cứ ngày nào trong quá trình theo dõi nếu có triệu chứng gì khác thường xảy ra mà không cần đợi đến lịch. Đánh giá lâm sàng đầy đủ nhằm theo dõi độ an toàn và đánh giá không những thất bại điều trị mà còn ghi nhận các phản ứng ngoại ý tiềm tàng có thể xảy ra do thuốc. Ngoài ra, lam máu sẽ được lấy bất kỳ khi nào để đánh giá KSTSR bởi CBYT để nhà lâm sàng xem xét về độ an toàn của thuốc.
Vì nhiều thuốc đòi hỏi uống nhiều liều một ngày, nên thăm khám ban đầu rất cần thiết không chỉ đánh giá hiệu lực mà còn đánh giá độ an toàn, sự bỏ cuộc ở giai đoạn này sẽ không tuân thủ đủ liệu trình điều trị và có thể có nguy cơ nguy hiểm về lâm sàng. Nên giai đoạn này thật có gắng để hoàn thành điều trị. Thành công cuối cùng của nghiên cứu chính là số lượng BN rút khỏi nghiên cứu ít nhất.
Trong khi những BN được khuyến khích quay trở lại theo lịch hẹn của họ, chúng ta cũng phải đến khám và lấy lam máu tại nhà nếu họ không đến được. Liệu trình điều trị và lịch theo dõi cho đề cương này phải chặt chẽ để đảm bảo số liệu chính xác. Những BN lỡ không theo dõi D1, D2 và lỡ không uống 1 liều điều trị là rút khỏi nghiên cứu. Sau D3, BN thất bại ở D7 sẽ quay lại và theo dõi tiếp vào D8 (cũng như thế vào D14/15, D21/22 và D28/29) có
thể vẫn được quy vào nhóm nghiên cứu. Sự khác biệt trong đề cương hơn 1 ngày không cho phép vì cả độ an toàn BN và tính chính xác số liệu sẽ không còn.
4. Quản lý số liệu
Trưởng nhóm nghiên cứu sẽ đảm bảo rằng đề cương nghiên cứu chặt chẽ, tất cả dữ liệu thu thập và ghi lại đúng trên CRFs. Dữ liệu lâm sàng và KSTSR ghi lại hàng ngày vào các CRFs đã được thiết kế sẵn. Dữ liệu thu được từ nguồn tài liệu để giải thích và bàn luận. Bất kỳ một thay đổi hoặc sửa chữa nào liên quan đến CRFs nên ghi ngày và giải thích và không nên làm khó hiểu hoặc tối nghĩa nguyên bản nơi dữ liệu đưa vào. Tất cả CRF phải được kiểm tra hoàn chỉnh.
Sau khi nghiên cứu hoàn thành, số liệu đưa vào trong dữ liệu sử dụng 2 mẫu vào dữ liệu độc lập. Số liệu thử nghiệm được bảo quản trong dữ liệu máy tính một cách cẩn trọng. Trưởng nhóm nghiên cứu chịu trách nhiệm lưu giữ mẫu sàng lọc, CRF và các tài liệu liên quan.
5. Các phương pháp thống kê học5.1. Cỡ mẫu tối thiểu 5.1. Cỡ mẫu tối thiểu
Nếu tỷ lệ thất bại của một thuốc sốt rét trong vùng đó không biết, 20% được chọn để ước tính tỷ lệ thất bại điều trị. Mức tin cậy 95% và độ chính xác dao động (d) khoảng 10%, cỡ mẫu 61 bệnh nhân sẽ cần đưa vào nghiên cứu. Nếu tăng 20% cho phép mất hoặt rút khỏi theo dõi trong suốt quá trình nghiên cứu 28 ngày, thì cần cỡ mẫu là 73 BN.
5.2.Tính toán cỡ mẫu tối thiểu
Trong cơ cấu KSTSR ở các điểm nghiên cứu, phần lớn là P. falciparum chiếm ưu thế, trong khi tỷ lệ P. vivax thấp, nên cỡ mẫu chọn sẽ thấp hơn so với P. falciparum, đồng thời hiện tại 3 điểm nghiên cứu chưa thấy báo cáo về P. vivax kháng với CQ (nên chọn tỷ lệ thất bại ước tính cũng thấp hơn so với P. falciparum). Do đó, nếu chọn tỷ lệ thất bại điều trị của thuốc CQ ở các điểm nghiên cứu khoảng 10% hay tỷ lệ thất bại lâm sàng quần thể ước tính (p) 10%, với khoảng tin cậy 95%, độ chính xác (d) 10%. Khi đó cỡ mẫu tối thiểu cần đánh giá hiệu lực là:
Cỡ mẫu = 35 bệnh nhân
Cỡ mẫu tối thiểu dựa trên tỷ lệ thất bại lâm sàng trong quần thể
Tỷ lệ ước tính trong quần thể (p), độ tin cậy (CI) 95%
d (%) 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35 0.40 0.45 0.50
0.05 73 138 196 246 288 323 350 369 380 384
0.10 18 35 49 61 72 81 87 92 95 96
Cỡ mẫu phải điều chỉnh để theo dõi số rút khỏi nghiên cứu hoặc mất mẫu (ước tính 20% trong 1 nghiên cứu theo dõi 28 ngày).
6. Phân tích số liệu
Số liệu thu thập đựợc tổng hợp và phân tích theo bảng cập nhật Excel phiên bản 7.1. của Pascal Ringwald (WHO, 2009) Số liệu sẽ được phân tích theo hai phương pháp: phân tích đề cương, sau khi loại trừ số BN rút khỏi nghiên cứu hoặc phân tích số BN theo dõi đủ liệu trình và phân tích Nested-PCR/ PCR cho kết quả thất bại này là do tái nhiễm với P. falciparum thì cũng loại. Phân tích cuối cùng bao gồm:
Mô tả tất cả bệnh nhân sàng lọc cũng như phân bố lý do vì sao không tham gia vào nghiên cứu được;
Mô tả tất cả các bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu;
Tỷ lệ hoặc phần trăm tác dụng ngoại ý và dấu chứng, triệu chứng nghiêm trọng trên tất cả bệnh nhân bao gồm trong nghiên cứu;
Tỷ lệ hoặc phần trăm tất cả bệnh nhân mất trong quá trình theo dõi hoặc rút khỏi nghiên cứu với CI 95% và liệt kê lý do loại ra;
Tỷ lệ hoặc phần trăm của ETF, LCF, LPF và ACPR vào ngày D28 với khoảng tin cậy là 95% sử dụng cả hai phương pháp phân tích.