(1) Cơ chế bệnh sinh của nhóm bệnh pemphigus
Kháng nguyên (KN) đích của tự KT trong pemphigus là protein của cầu liên bào (desmosome) gồm desmoglein 1 (Dsg1) và desmoglein 3 (Dsg3) trên bề mặt TB gai của da và niêm mạc [25],[70]. Sự phân bố của hai loại protein này là không giống nhau giữa da và niêm. Ở da, Dsg1 phân bố nhiều khắp bề dày lớp thượng bì, Dsg3 chỉ thấy ở lớp đáy và lớp cận đáy ngay bên trên; trái lại, ở niêm mạc miệng, Dsg 3 hiện diện khắp các lớp, còn Dsg1 có mật độ thấp hơn nhiều [67],[70]. Do đó, ở bệnh PF do KT kháng Dsg1, BN có bóng nước ở da mà không có tổn thương ở niêm mạc miệng. PV có tự KT kháng Dsg3 ưu thế hơn KT kháng Dsg1 nên bệnh khởi phát và biểu hiện bóng nước ở niêm mạc miệng nặng hơn nhiều so với tổn thương da [67],[87]. Nhuộm DIF trên tổn thương da của PF cũng cho thấy lắng đọng KT ưu thế ở lớp nông, trên bề mặt thượng bì, tương
ứng với vị trí ly thượng bì. Ngược lại, tổn thương da của PV cho thấy ái lực với KT mạnh hơn ở lớp sâu của thượng mô - tương ứng với nơi tập trung nhiều Dsg3 ở da KT [25], [85]. Dù vậy, việc chẩn đoán phân biệt hai bệnh này không chỉ dựa vào sự khác biệt trong phân bố KT [25].
Các KN đích khác cũng có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của pemphigus như desmocollin (Dsc), plakoglobin, E-cadherin và acetylcholine receptors [25].. Trong đó, tự KT kháng acetylcholin receptor được tìm thấy trong 85% BN pemphigus KT [25].Các KT này làm yếu đi các liên kết TB bằng cách phosphoryl hoá các phân tử liên kết và ngăn chặn sự cấu thành desmosome [25].Cơ chế này giải thích cho các trường hợp pemphigus hoạt động có xét nghiệm MDHQ dương tính nhưng không tìm thấy KT kháng Dsg bằng phương pháp điện di miễn dịch gắn men đặc hiệu (ELISA) [25], [67].
Tự kháng thể gắn kết KN tại mô trong pemphigus chủ yếu là immunoglobulin G (IgG), có thể bộc lộ trên nhuộm DIF hoặc gián tiếp (GT) [70]. Các KT lớp IgM, IgA, IgE ít gặp hơn [70]. Khả năng sinh bệnh của tự KT lớp IgG trong huyết thanh đã được chứng tỏ qua các nghiên cứu invitro và trên động vật [70].
Bảng 1.1. Bảng liệt kê các KN đích trong các bệnh nhóm pemphigus KT [25], [115]
Các biến thể của pemphigus KN đích
PV Dsg3 (niêm mạc), Dsg1 (da), desmocollins,
pemphaxin, 9- acetylcholine receptor
Pemphigus sùi Dsg3, Dsc1 và Dsc2
PF Dsg1
Pemphigus đỏ da Dsg1
Pemphigus IgA Dsc1, Dsg 1 hoặc Dsg3
Pemphigus dạng herpes Dsg1, hiếm khi có Dsg3
Pemphigus cận u Desmoplakins I và II, envoplakin, periplakin, BP230, plectin, Dsg1 và Dsg3
Pemphigus do thuốc Dsg1 hoặc Dsg3
Hiện tượng ly gai - quá trình bệnh họcchủ đạo của pemphigus là hiện tượng các TB gai mất liên kết, tách rời nhau ra. Tuy không phải là chỉ dấu đặc hiệu của pemphigus nhưng tất cả các thể bệnh pemphigus đều biểu hiện ly gai ở các mức độ khác nhau. Các cơ chế liên quan gồm trở ngại lập thể giữa các TB gai, gây ra bởi KT anti- Dsg [70], sự hoạt hoá protease phá vỡ con đường tín hiệu liên TB và chết TB theo lập trình [11]. Sự gắn kết trực tiếp của tự KT với các phân tử cầu nối liên TB là cơ chế quan trọng nhất. Bổ thể dường như không là yếu tố thiết yếu gây ly gai, nhưng có liên quan thứ phát thông qua tác động thúc đẩy và khuếch đại các tiến trình bệnh sinh [25].
Tự KT có thể kích hoạt các TB gai tiết ra các yếu tố gây chết theo lập trình như phối tử Fas [11], tuy nhiên chết TB theo lập trình thường xảy ra trễ sau hiện tượng ly gai. Gần đây, khái niệm mới “apoptolysis” được đưa ra để giải thích hiện tượng ly gai và phá huỷ TB gai trong pemphigus [66]. Theo đó, sự gắn kết tự KT với KN kích hoạt thụ thể yếu tố tăng trưởng thượng bì, khởi động dòng thác gây chết tế bào, co TB đáy, thoái hoá các protein cấu trúc và gây chết các TB ly gai [66]. Tóm lại, cơ chế chính xác gây ly gai dường như kết hợp nhiều quá trình phân tử và cấu trúc.
Cơ chế bệnh sinh của BDBNTM dưới thượng bì
Nhóm bệnh pemphigoid đặc trưng bởi tự KT kháng protein cấu trúc của cầu nối bì - thượng bì (dermal - epidermal junction/DEJ) [70]. Thông qua các protein cấu trúc của DEJ, khung xương TB của TB đáy gắn kết với chất nền ngoại bào của lớp bì [70]. Tự
KT pemphigoid gắn vào KN đích dẫn đến sự phân tách bì- thượng bì. Mặt khác, phản ứng KN- KT kích hoạt bổ thể C3, C4; khởi động dòng thác phản ứng viêm ở BMZ với sự tham gia của lymphô bào, bạch cầu ái toan (BCAT), bạch cầu đa nhân trung tính (BCĐNTT), dưỡng bào – cuối cùng dẫn đến thành lập bóng nước dưới thượng bì giàu TB viêm [70].
Các KN đích của các bệnh trong nhóm pemphigoid đã được xác định ở cấp độ phân tử (Bảng 1.2). Sự khác biệt về tự KT đặc hiệu dẫn đến khác biệt về triệu chứng lâm sàng, điều trị và tiên lượng giữa các thể bệnh, đòi hỏi chẩn đoán chính xác [67].
Bảng 1.2. Bệnh nhóm pemphigoid: KN đích và dấu hiệu lâm sàng [67], [146].
Bệnh Tự KT Dấu hiệu lâm sàng
BP
BP180 NC16A, BP230 Bóng nước căng, trợt da, ngứa nhiều, >75 tuổi; tổn thương niêm mạc không chiếm ưu thế
LAD
LAD‐1, BP230 (IgA reactivity)
Bóng nước căng, trợt da, biểu hiện niêm mạc không rõ
GP
BP180 NC16A, BP230
Ban đỏ, sẩn, ít mụn nước, ngứa nhiều, liên quan thai kỳ
EBA Type VII collagen Bóng nước cơ học (hình thành do vi chấn thương) và biến thể viêm (giống BP)
SLE thể bóng nước
Type I: type VII collagen
Type II: BP180,
Triệu chứng của SLE, bóng nước căng, trợt da, hiếm khi tổn thương niêm mạc, đáp ứng điều trị với dapsone
BP230, laminin 332 MMP BP180, laminin 332, BP230, α6β4 integrin, laminin 311
Tổn thương niêm mạc chiếm ưu thế.
Biến thể pemphigoid dạng sẹo có bóng nước, trợt da để lại sẹo và/ hoặc mụn hạt kê, tổn thương niêm mạc không chiếm ưu thế.
Viêm da dạng herpes có cơ chế bệnh sinh khác với nhóm pempigoid. Phản ứng giữa tự KT lớp IgA với KN đích là transglutaminase đóng vai trò chính trong cơ chế bệnh sinh của DH (và cả bệnh GSE kết hợp) [5]. Trong đó, KN ưu thế của GSE là transglutaminase mô (tissue transglutaminase – tTG), còn KN chính của DH là transglutaminase thượng bì ( epidermal transglutaminase 3 – TG3) [5]. Hai loại KN trên có sự đồng dạng đáng kể về vùng phản ứng với KT và đều biểu hiện trong thượng mô bình thường, trong đó TG3 đóng vai trò quan trọng trong cấu trúc cầu nối ngang của lớp vỏ sừng hoá trong TB gai [67]. Bệnh liên quan chặt chẽ với tăng biểu hiện HLA [67]. 10,5% các ca có tính chất gia đình, do di truyền trội trên NST thường [5].