tín hiệu. (a) Một isozyme tồn tại 2 dạng xuyín qua măng tơng tự nhau đê đợc hoạt hóa nhờ ligand ngoăi tế băo: atrial natriuretic factor ANF(receptor trong tế băo của ống góp thận, cơ trơn của hồng cầu), vă guanylin (receptor trong tế
khuẩn, nó gđy đi ngoăi. (b) Isozyme khâc lă một enzyme hòa tan trong nớc, nó đ- ợc hoạt hóa bởi nitic oxide trong tế băo (NO)f đợc tìm thấy trong nhiều tổ chức, bao gồm cả cơ trơn của tim vă hồng cầu.
Một receptor guanylyl cyclase trong măng nguyín sinh của tế băo biểu bì ruột đợc hoạt hóa nhờ một peptide ruột guanylin, chúng điều hòa sự tiết Cl- trong ruột. Receptor năy cũng lă đối tợng của một peptide ổn định nhiệt endotoxin đợc sản xuật bởi E.coli vă câc vi khuẩn gram đm khâc. Sự tăng của GMPv do endotoxin lăm tăng tiết Cl- vă do đó lăm giảm sự tâi hấp thu nớc nhờ biểu bì nớc, gđy đi ngoăi.
Một loại khâc của guanylyl cyclase lă một protein phía băo tơng với một nhóm Heme liín kết chặt chẽ (H.3-16b), một enzyme đợc hoạt hóa bởi nitric oxide (NO). Nitric oxide đợc sản xuất từ argynine bởi NO synthase phụ thuộc Ca+2, có mặt trong câc tổ chức động vật có vú, vă khuếch tân từ tế băo sinh ra nó văo câc tế băo lđn cận. NO không phđn cực đủ để qua măng nguyín sinh mă không cđn chất mang. Trong tế băo đích, nó liín kết văo nhóm Heme của guanylyl cyclase vă hoạt hóa GMPv. Trong tim, GMPv lăm giảm sức co do sự kích thích bơm ion, nó tống Ca+2 khỏi băo tơng.
Hầu hết câc hoạt động của GMPv trong động vật đợc cho lă đợc trung gian bởi protein kinase phụ thuộc GMPv, còn goi lă protein kinase G hoặc PKG, chúng khi đó đợc hoạt hóa bởi GMPv, phosphoryl hóa Ser vă Thr trong protein dích. Domain xúc tâc vă điều hòa enzyme năy lă một peptide đơn. Một phần của domain điều chỉnh vừa khít văo vị trí liín kết cơ chất. Sự liín kết của GMPv buộc phần năy của domain điều chỉnh ra khỏi vị trí liín kết, hoạt hóa domain xúc tâc.
GMPv có một kiểu hoạt động thứ 2 trong mắt động vật có xơng sống: nó tạo ra câc kính ion đặc hiệu để mở câc tế băo que vă hình nón võng mạc.
Tổng kết phần Receptor Enzyme.
*Insulin receptor lă đại diện đầu tiín của receptor enzyme với hoạt tính Tyr kinase. Khi insulin liín kết với receptor của nó, mỗi αβ monomer của receptor phosphoryl hóa nhânh β của cặp của nó, hoat hóa hoạt tính Tyr kinase. Kinase năy xúc tâc sự phosphoryl hóa gốc Tyr trín protein khâc nh IRS-1.
*(P)-Tyr trong IRS-1 phục vụ nh lă vị trí liín kết cho protein với domain SH2. Một văi trong câc protein năy nh la Srb2 có 2 hay nhiều hơn domain liín kết protein vă có thể phục vụ nh lă chất tiếp nhận mang hai protein văo protein bín cạnh.
*Tơng tâc protein – protein trong GTP liín kết văo vă hoạt hóa Ras protein, chúng đến lợt mình hoạt hóa protein kinase, tạo ra dòng thâc, chúng kết thúc với sự phosphoryl
hóa protein đích trong băo tơng vă nhđn. Kết quả lă những thay đổi chuyển hóa đặc hiệu vă biểu hiện gen đê đợc thay đổi.
*Văi tín hiệu bao gồm yếu tố atrial natriuretic factor vă peptide guianylin ruột hoạt động qua receptor enzymes với hoạt tính guanylyl cyclase. GMPv đê đợc sản xuất hoạt động nh lă chất thông tin thứ 2, hoạt hóa protein kinase phụ thuộc GMPv (PKG). Enzyme năy thay đổi chuyển hóa nhờ câc enzyme đích đặc hiệu phosphoryl hóa.
*Nitric Oxide (NO) lă thông tin tồn tại trong thời gian ngắn, nó hoạt động bằng câch kích thích guanylyl cyclase hòa tan, tăng nồng độ GMP vă kích thích PKG.
4.G protein-coupled receptor vă second Messenger.
Cơ chế thứ 3 của dẫn truyền tín hiệu, thấy rõ từ câc kính ion vă receptor enzyme đê đợc định nghĩa từ 3 thănh phần cơ bản: receptor măng nguyín sinh có 7 segment xoắn α qua măng, một enzyme trong măng nguyín sinh sinh ra thông tin thứ 2 vă một protein (G-Protein) liín kết guanosine nucleotide. G protein đợc kích thích bởi receptor đê đợc hoạt hóa, troa đổi GDP đê liín kết cho GTP; GTP-protein phđn ly khỏi receptor đê bị chiím vă liín kết với enzyme bín cạnh, thay đổi hoạt tính của nó. Genome của ngời mê hóa hơn 1000 họ receptor năy, biệt hóa cho việc chuyển thông tin nh lă ânh sâng, mùi ,vị vă hormone. Β- adrenergic receptor, chúng lăm trung gian tâc động của epinephrine trín nhiều tổ chức lă hình mẵ cho hệ thống truyền tín hiệu loại năy.
4.1 Hệ thống β-adrenergic Receptor hoạt động qua thông tin thứ 2AMPv. AMPv.
Hoạt động epinephrine bắt đầu khi hormone liín kết vao một protein receptor trong măng nguyín sinh của tế băo nhạy cảm hormone. Aderenergic receptor (adrenergic phản ânh tín cuỷa epinephrine, adrenaline) lă bốn loại chung α1, α2, β1, β2 đê đợc định nghĩa bởi sự khâc nhau rất tinh vi trong mối quan hệ của chúng vă sự đâp ứng một nhóm agonist vă antagonist. Agonist lă lă những sự tơng tự cấu trúc (structural analog), chúng liín kết văo receptor vă bắt chớc tâc động của câc ligand tự nhiín; antagonist lă câc analog, chúng liín kết không kích thích tâc động bình thờng, bằng câch đó chặn tâc động của angonist. Trong một văi trờng hợp, âi lực của agonist hoặc antagonist tổng hợp đối với receptor lớn hơn so với âi lực của agonist tự nhiín (H.3-17). Bốn loại adrenergic receptor đê đợc tìm thấy trong câc tế băo đích khâc nhau vă lăm trung gian đâp ứng khâc nhau đối với epinephrine. Chúng ta chỉ tảo luận β-adrenergic receptor của cơ, gan vă tổ chức mỡ. Câc receptor năy lăm trung gian thay đổi trong chuyển hóa câc nhiín liệu bao gồm sự thoâi hóa glucogen vă chất bĩo. Câc adrenergic receptor của câc tiểu thể (subtype) β1 vă β2 hoạt động theo một cơ chế tơng tự, song trong thảo luận của chúng tôi “β-adrenergic” thích hợp cho cả 2 loại.
β-Adrenergic receptor lă một protein qua măng có 7 vùng thđn dầu với 27- 28 gốc amino acid, chúng uốn khúc 7 lần qua măng nguyín sinh. Protein năy lă thănh phần của họ receptor rất lớn, tất cả có 7 xoắn qua măng, chúng thờng đợc gọi lă esrpentine receptors, G protein-coupled receptors (GPCR) hoặc 7 transmembrane segment (7tm) receptors. Sự liín kết của epinephrine văo vị trí trín receptor chìm trong măng (H. 3-18, giai đoạn 1), kích thích sự thay đổi
thích liín kết GTP thể 3 khâc nhau (heterotrimeric GTP-binding Stimulatory G protein, or G8), hoặc Gs, bín phía băo tơng của măng nguyín sinh, Alfred G, Gilman vă Martin Rodbell đê phât hiện ra rằng khi GTP liín kết vao Gs, Gs kích thích sản sinh AMPv nhờ adenylyl cyclase trong măng nguyín sinh. Chức năng của Gs tơng tự câi công tắc của một nhóm protein G khâc tiíu biểu lă Ras đê đợc mô tả trong H. 3- 3 trong tình huống insulin receptor. Vỉ mặt cấu trúc, G vă Ras thì rất khâc nhau (phđn biệt); G protein của loại Ras lă câc monomer, ngợc lại G protein tơng tâc với serpentine receptor lă một trimer (thể 3) của câc tiểu đơn vị,α (Mr 43.000), β (Mr 37.000), (Mr 7500-10.000).