II. MỘT SỐ VẤN ĐỀ VỀ DI TRUYỀN HỌC VÀ ỨNG DỤNG TẾ BÀO TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐỘNG MẠCH
2.1. Một số vấn đề về di truyền học của bệnh động mạch vành
mạch vành
Một số nghiên cứu (ví dụ: Framingham) đã ghi nhận tiền sử gia đình là yếu tố nguy cơ độc lập của bệnh mạch vành. Tính nhạy cảm đối với bệnh động mạch vành có 50% là do di truyền.
Một nghiên cứu về các cặp song sinh ở Thụy Điển cho thấy tỷ lệ di truyền đối với các biến cố mạch vành gây tử vong ở nam và nữ lần lƣợt là 57% và 38%. Ngoài ra, bệnh động mạch vành xuất hiện sớm có tỷ lệ di truyền cao hơn khi xuất hiện muộn. Đa số các ca bệnh mạch vành là do sự tƣơng tác phức tạp giữa yếu tố di truyền và môi trƣờng, và chỉ có một tỷ lệ tƣơng đối nhỏ là thứ phát từ các bệnh lý đơn gen đã biết.
161
vành
Có một số ít bệnh hiếm di truyền theo định luật di truyền của Mendel (Xem bảng 10). Trong đó phổ biến nhất là bệnh tăng Cholesterol máu có tính gia đình.
- Đây là bệnh lý di truyền đồng hợp trội gặp ở 5 - 10% bệnh nhân có bệnh động mạch vành trƣớc 55 tuổi. Nhiều ngƣời mắc bệnh này hiện chƣa đƣợc chẩn đoán.
- Nguyên nhân là do đột biến ảnh hƣởng đến thụ thể LDL- C, apolipoprotein B và PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9).
- Những đột biến này gây tăng LDL-C huyết tƣơng và đẩy nhanh tốc độ xơ vữa động mạch, gây ra bệnh động mạch vành xuất hiện sớm.
- Thể đồng hợp tử (tần số 1:1.000.000) không có thụ thể LDL-C chức năng và bị bệnh mạch vành từ rất sớm; đa số tử vong trƣớc 30 tuổi nếu không đƣợc điều trị.
- Tỷ lệ dị hợp tử của bệnh lý này ƣớc tính khoảng 1:500 nhƣng có thể cao hơn nhiều ở một số quần thể (Ví dụ: ngƣời Afrikaners và ngƣời Canada gốc Pháp).
Theo khuyến cáo của NICE 2018 (National Institute for Health and Clinical Excellence) về chẩn đoán và điều trị bệnh lý tăng Cholesterol máu có tính gia đình:
Trên lâm sàng cần nghi ngờ ở ngƣời lớn có tăng Cholesterol rõ rệt (> 7,5 mmol/L), đặc biệt nếu nhƣ trong gia đình có ngƣời mắc bệnh động mạch vành sớm.
Chẩn đoán xác định hoặc nghi ngờ dựa trên tiêu chuẩn Simon Broome. Bệnh nhân đƣợc chẩn đoán tăng Cholesterol
162
máu có tính gia đình nên gửi đến các chuyên gia về lipid máu để xét nghiệm ADN và kiểm tra cả ngƣời thân.
Những ngƣời đƣợc chẩn đoán tăng cholesterol máu có tính gia đình đồng hợp tử hoặc có triệu chứng/dấu hiệu của bệnh động mạch vành cần đƣợc gửi đến bác sĩ tim mạch.
Thuốc điều trị đầu tay là Statin với mục tiêu giảm 50%
LDL-C, mặc dù có thể phải dùng kết hợp Statin và Ezetimibe
mới đạt đƣợc mục tiêu. Các chuyên gia có thể sử dụng Fibrates, các thuốc cô lập acid mật nếu điều trị ban đầu bị chống chỉ định, không dung nạp hoặc không có hiệu quả.
Bảng 7.1. Ví dụ v những đơn gen gây bệnh mạch vành
Tình trạng Gen Biểu hiện lâm sàng
Tăng Cholesterol máu có tính gia đình LDL R, PCSK9, APO-B
Tăng Cholesterol toàn phần và LDL huyết tƣơng, u vàng gân Bệnh Sitosterolemia ABC G5, ABCG8
Tăng Phytosterol huyết tƣơng, u vàng gân, tan huyết
Bệnh Tangier ABC
A1
Giảm HDL Cholesterol huyết tƣơng, amidan sƣng to màu vàng, gan lách to
163
Bệnh Homocystinuria
CBS Tăng homocystein đƣờng
niệu, chậm phát triển, kiểu hình giống Marfan, các biến cố thuyên tắc mạch
LDLR = Thụ thể LDL-C , PCSK9 = proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, APO-B = apolipoprotein B, ABCG5/8 = ATP binding cassette proteins, type G; ABCA1 = ATP binding cassette transporter 1, CBS = Cystathionine beta-synthase
2.1.2. Chẩn đoán tăng Cholesterol máu gia đình
Tiêu chuẩn DUTCH (Dutch Lipid Network Criteria):
Đƣợc sử dụng phổ biến để chẩn đoán FH. Tiêu chuẩn này có ƣu điểm là đơn giản và có độ chính xác cao, thƣờng áp dụng cho ngƣời trên 16 tuổi. Các nghiên cứu gần đây ghi nhận tiêu chuẩn DUTCH là phù hợp để chẩn đoán FH ở Việt Nam
Tiêu chuẩn Starr: Dựa trên LDL-C dùng để chẩn đoán
FH cho họ hàng (ngƣời lớn và trẻ em) của ca bệnh chỉ điểm dựa trên xét nghiệm lipid máu, tuổi, giới
Tiêu chuẩn Simon Broome: Hiện ít dùng
2.1.3. Những gen làm tăng nguy cơ bệnh động mạch
vành
Các bằng chứng cho thấy bệnh động mạch vành ở đa số bệnh nhân là kết quả của sự kết hợp giữa yếu tố di truyền và yếu tố nguy cơ từ môi trƣờng.
Ngƣời ta cho rằng bệnh động mạch vành mắc sớm gặp ở những ngƣời có gen nhạy cảm và phơi nhiễm với môi trƣờng có yếu tố nguy cơ cao. Tuy nhiên, việc xác định các gen làm tăng
164
nguy cơ bệnh mạch vành còn rất hạn chế. Xơ vữa động mạch là một quá trình phức tạp, trong đó có sự tƣơng tác của một loạt các con đƣờng sinh lý, bao gồm chuyển hóa Lipoprotein, viêm, duy trì toàn vẹn mô và đông cầm máu.
Các gen ảnh hƣởng đến bất kì quá trình nào đều làm tăng nguy cơ bệnh động mạch vành. Các yếu tố nguy cơ đã biết nhƣ tăng huyết áp, đái tháo đƣờng và béo phì cũng có đặc điểm đa gen và trong quá trình tiến triển của xơ vữa động mạch, chúng có thể tƣơng tác với tính nhạy cảm khác của gen và các yếu tố nguy cơ từ môi trƣờng (ví dụ: hút thuốc).
Trong lịch sử, các nhà khoa học đã nỗ lực tìm ra các "gen ứng cử viên" liên quan đến bệnh động mạch vành. Các gen đƣợc lựa chọn dựa trên vai trò của chúng trong con đƣờng sinh lý bệnh của xơ vữa động mạch. Một trong những gen đƣợc phát hiện thành công nhất là Apolipoprotein E, trong đó có 3 alen: APOE 2, APOE 3, và APOE4. APOE 3 là alen phổ biến nhất trong quần thể ngƣời Châu Âu, các alen APOE 2 và APOE 4 lần lƣợt có liên quan đến việc giảm và tăng LDL-C huyết tƣơng.
Các gen khác bao gồm gen cho Lipoprotein lipase, Thrombospondin, Prothrombin, Nitric Oxide Synthase nội mô (eNOS), yếu tố tăng cƣờng tế bào cơ 2A (MEF2A) và protein kích hoạt 5-lipoxygenase (FLAP).
Tuy nhiên kết quả nghiên cứu các gen này không nhất quán. Gần đây, một số nghiên cứu độc lập về bộ gen ngƣời đã xác định đƣợc một locus đơn trên nhiễm sắc thể 9q21p có liên quan đến tăng nguy cơ bệnh mạch vành thông qua cơ chế kiểm soát chu kì tế bào.
2.1.4. Kiểm tra gen đối với bệnh động mạch vành
165
do các bệnh lý đơn gen trên lâm sàng, nên làm các xét nghiệm về gen để xác định loại đột biến và kiểm tra cả ngƣời thân.
Hiện tại có một số phƣơng pháp xác định đột biến gây tăng cholesterol máu có tính gia đình.
NICE khuyến cáo làm xét nghiệm về gen ở tất cả các bệnh nhân đƣợc chẩn đoán tăng cholesterol máu có tính gia đình trên lâm sàng. Các phƣơng pháp hiện tại có thể phát hiện đột biến gây bệnh ở 70 - 80% bệnh nhân đƣợc chẩn đoán theo tiêu chuẩn Simon Broome. Tuy nhiên, các kĩ thuật hiện có không có độ nhạy 100%, do đó không phát hiện đột biến gây bệnh cũng không thể loại trừ chẩn đoán đƣợc.
Khi phát hiện gen đột biến, NICE khuyến cáo làm xét nghiệm ở những ngƣời thân bậc 1 và 2, và cả bậc 3 nếu có thể. Sau đó cần dùng thuốc hạ Cholesterol để dự phòng cấp 1, nhƣ vậy có thể giảm đến 48% tỷ lệ tử vong do bệnh mạch vành.
Các bằng chứng cho thấy những ngƣời mang > 7/10 allen "nguy cơ" có nguy cơ cao bị bệnh mạch vành. Trong tƣơng lai, nếu các yếu tố về gen này đƣợc sử dụng để phân tầng nguy cơ trên lâm sàng cần các xét nghiệm về gen sâu hơn để tổng hợp một loạt kiểu hình của các gen và hoạt động của chúng trong bối cảnh có các yếu tố nguy cơ cao từ môi trƣờng.