1.6.1. Tình hình bệnh lao kết hợp đTđ
Từ thời kỳ cổ ựại, các thầy thuốc ựã ghi nhận mối liên quan giữa bệnh lao và bệnh đTđ. Năm 600 sau công nguyên, bác sĩ Susruta người Ấn độ lần ựầu tiên ựã mô tả bệnh lao kết hợp đTđ.
Năm (980-1037) sau công nguyên, Avicenna ựã nhận ựịnh bệnh lao là một trong những biến chứng của bệnh đTđ [81].
Năm 1883, Windle ựã mổ tử thi của 333 bệnh nhân mắc đTđ, phát hiện lao phổi có ở 50% trường hợp [76].
Sự ra ựời của insulin và thuốc ựiều trị lao phần nào làm mờ ựi mối liên quan của bệnh lao và bệnh đTđ. Tuy nhiên, khi liệu pháp insulin ựược ựưa vào sử dụng, đTđ vẫn ựược coi là một trong những yếu tố gia tăng mắc bệnh laọ Bệnh lao ựược báo cáo với nguy cơ xuất hiện cao từ 2 ựến 10 lần ở bệnh nhân đTđ so với người bình thường [45, 116, 120, 142].
đTđ ựược coi như một yếu tố nguy cơ ựối với mắc lao trong cộng ựồng người Hispanic - Mỹ với tỷ lệ 25,2% ở nhóm 25 - 54 tuổi và tỷ lệ bệnh nhân đTđ mắc lao tương ựương với tỷ lệ này ở nhóm HIV(+) [146].
Gần ựây, một nghiên cứu kiểm tra lại một cách hệ thống dựa vào kết quả của 13 nghiên cứu, cho thấy đTđ có liên quan tỷ lệ thuận với bệnh laọ Trong những nghiên cứu thuần tập phân tắch, nguy cơ (OR) của lao ựối với đTđ là 3,1 (95% CI 2,27 - 4,26) và trong những nghiên cứu bệnh chứng, nguy cơ (OR) của lao dao ựộng từ 1,16 - 7,83 [165].
Stevenson C.R. (2007) nhận xét đTđ là một nhân tố làm tăng tỷ lệ mắc lao ở Ấn độ, ựặc biệt là thể lao AFB(+). Tình trạng bệnh đTđ có thể dẫn ựến sự xuất hiện trở lại của bệnh lao ở một số vùng, ựặc biệt ở các khu vực thành thị, ựe dọa khả năng giám sát lao và thành tựu của mục tiêu Phát triển Thiên niên kỷ toàn cầu [164].
1.6.2. Sinh bệnh học lao phổi kết hợp đTđ
Mặc dù ảnh hưởng tác ựộng giữa đTđ và lao phổi ựã tồn tại từ rất lâu, nhưng cơ chế về mối quan hệ này vẫn chưa ựược làm sáng tỏ, nhiều giả thuyết ựã ựược ựưa ra từ ựầu thế kỷ XX ựó là:
- đường máu tăng cao, tạo thuận lợi cho sự phát triển của bệnh laọ
- đường tăng cao trong tổ chức ựã làm giảm khả năng chống lại nhiễm khuẩn và khả năng tái tạo tế bàọ
- đường máu tăng cao và kéo dài gây suy giảm chức năng miễn dịch ựặc hiệụ
- Rối loạn chức năng của tuyến yên dẫn ựến tình trạng tiết quá mức hóc- môn kháng bài niệu (ADH), và hậu quả làm cortison tăng chồng chéo với cơ chế phòng vệ tự nhiên của mô và tổ chức.
Tuy nhiên, cho tới nay những cơ chế có khả năng nhất còn ựang ựược tranh luận:
- Quá trình thực bào giữ vai trò trung tâm trong sinh bệnh học lao, là hàng rào ựầu tiên của hệ thống bảo vệ, có khả năng tiêu diệt VK cao nhất. Hoạt ựộng của thực bào là sản xuất oxydenitric, giai ựoạn mấu chốt kiểm soát nhiễm lao, trong bệnh lao kết hợp đTđ, hoạt ựộng này bị suy giảm [165].
- Giảm ựáp ứng miễn dịch Th1 trong các trường hợp kết hợp lao và đTđ ựã ựược chứng minh bằng thực nghiệm trên chuột [165].
- Biến ựổi mạch máu nhỏ ở phổi là dạng biến chứng nặng ắt ựược biết ựến của đTđ, làm tăng tắnh nhạy cảm với lao và có thể làm thay ựổi biểu hiện lâm sàng của bệnh lao trên bệnh nhân đTđ [165].
Ở những người có tiền sử đTđ càng nhiều năm, thì hậu quả của việc tăng hàm lượng glucose máu kéo dài sẽ trở thành một yếu tố nguy cơ rất thuận lợi cho tiến triển nhiễm lao thành bệnh lao [43].
Yoshitomi Ạ (1998) cho rằng suy giảm cơ chế bảo vệ của cơ thể do kiểm soát ựường máu không tốt ở bệnh nhân đTđ là nguyên nhân gây lan tràn VK laọ Kiểm soát ựường máu tốt là yếu tố quan trọng ngăn ngừa sự bùng phát lao ở bệnh nhân đTđ [192].
1.6.3. Một số ựặc ựiểm về lâm sàng lao phổi kết hợp đTđ
đTđ gây nhiều biến chứng cấp tắnh và mạn tắnh biểu hiện ở nhiều cơ quan: tim mạch, thận, mắt, thần kinh, xương khớp, da, cơ, v.v. Hiện nay, người ta cũng ựã quan tâm nhiều ựến biến chứng nhiễm trùng của bệnh đTđ. Với sự ra ựời của insulin và các thuốc mới ựiều trị đTđ ựã giảm tỷ lệ tử vong do căn bệnh. Trình ựộ nhận thức, chế ựộ ăn và tập luyện của người bệnh cũng ựược nâng lên, nên hạn chế nhiều biến chứng cấp tắnh, ựời sống người bệnh ựược kéo dài hơn, song biến chứng mạn tắnh còn gặp nhiều ở những bệnh nhân nàỵ đặc biệt, mắc lao là một trong những biến chứng hay gặp nhất. Trước kia, phổi ắt ựược coi là cơ quan bị ảnh hưởng trực tiếp của đTđ, gần
ựây nhiều nghiên cứu cho thấy bệnh nhân đTđ có tỷ lệ nhiễm trùng mắc phải ở phổi rất cao [44, 45].
Thái Hồng Quang và cộng sự (1995) nghiên cứu các biến chứng thường gặp ở bệnh nhân đTđ cho thấy nhiễm trùng các loại có tỷ lệ cao nhất: 49,9% (1984 - 1989) và 33,40% (1990 - 1994) trong ựó biến chứng nhiễm khuẩn ựường hô hấp (lao phổi, viêm phế quản cấp và mạn, viêm phổi) là 8,17% (1984 - 1989) và 5,26% (1990 - 1994) [45].
Kết quả nghiên cứu của một số tác giả trên Thế giới và ở Việt Nam về lao phổi phối hợp đTđ cho thấy bệnh cảnh này chiếm một tỷ lệ ựáng kể trong bệnh lao nói chung, dao ựộng từ 8,2% ựến 39,1% [43, 140, 167].
Theo Ogawara M., Skatani M. (1998) thì tỷ lệ lao phối hợp đTđ là 11%, cao nhất trong số các bệnh lý phối hợp với lao phổi, kết hợp 2 bệnh có ảnh hưởng tới tiên lượng của bệnh nhân [141].
Bệnh nhân lao phổi kết hợp đTđ thường gặp nhiều ở ựộ tuổi trên 40, nam giới mắc bệnh nhiều so với nữ giới [22, 31, 108, 190, 191]. đa số bệnh nhân ựược phát hiện đTđ trước lao phổi [31, 48, 49, 64]. Bệnh cảnh lâm sàng phổ biến là bệnh lao tiến triển một cách âm ỉ ở bệnh nhân ựã mắc đTđ từ trước [31, 49]. Bệnh lao thường xuất hiện sau khoảng 1-5 năm kể từ khi bị bệnh đTđ, cũng có thể muộn hơn [49].
Tất cả bệnh nhân lao phổi mắc đTđ ựều có triệu chứng lâm sàng của bệnh lao phổị Các triệu chứng toàn thân và cơ năng hay gặp là sốt, ra mồ hôi ựêm, sút cân, ho khạc ựờm, ho máu, ựau ngực [22, 31, 64, 108]. Triệu chứng thực thể chủ yếu gồm nghe có ran nổ, ran ẩm ở phổi, ựôi khi có ran rắt, ran ngáy và thường không có sự khác biệt về triệu chứng thực thể ở phổi giữa 2 nhóm bệnh nhân lao mắc đTđ và không có đTđ [22, 64]. Tuy nhiên, triệu
chứng lâm sàng của bệnh nhân lao mắc đTđ thường nhiều và nặng hơn lao phổi không có đTđ [22, 48, 64, 72, 178]. Một số dấu hiệu lâm sàng như ựau ngực, ho ra máu và khó thở thường gặp nhiều hơn ở nhóm lao phổi có đTđ [22, 64, 178].
Alisjahbana B. và cộng sự (2007) nghiên cứu ảnh hưởng của đTđ týp 2 ựến lâm sàng và kết quả ựiều trị lao phổi tại một thành phố của Indonesia trên 737 bệnh nhân lao phổi ựược chẩn ựoán sàng lọc bệnh đTđ và ựưa vào nghiên cứu tiến cứu trong suốt thời gian ựiều trị laọ Kết quả cho thấy: bệnh đTđ ựược chẩn ựoán ở 14,8% bệnh nhân lao, tuổi cao và béo phì là các yếu tố liên quan. Bệnh cảnh lâm sàng bệnh nhân đTđ mắc lao có nhiều triệu chứng hơn. Sau 2 tháng, kết quả soi ựờm của bệnh nhân lao phổi kết hợp đTđ tỷ lệ AFB dương tắnh nhiều hơn bệnh nhân chỉ mắc lao (18,1% so với 10,0%). Sau 6 tháng, 22% mẫu ựờm nuôi cấy từ bệnh nhân đTđ dương tắnh ựối với VK laọ Tác giả kết luận đTđ có ảnh hưởng Ộtiêu cựcỢ ựối với kết quả ựiều trị lao, cần khảo sát cơ chế nhằm giải thắch các ựáp ứng khác nhau ựối với ựiều trị lao cho người bệnh đTđ; sàng lọc bệnh đTđ và kiểm soát ựường huyết tốt có thể cải thiện kết quả ựiều trị lao [72].
Nijland H.M. và cộng sự (2006) [139] nghiên cứu dung nạp RMP ở bệnh nhân lao mắc đTđ và bệnh nhân chỉ mắc laọ Kết quả cho thấy dung nạp RMP giảm mạnh ở bệnh nhân lao mắc đTđ. Diện tắch dưới ựường cong nồng ựộ (area under the curve: AUC) (0-6h) ựối với RMP của bệnh nhân lao phổi kết hợp đTđ thấp hơn 53% so với bệnh nhân chỉ mắc laọ Bệnh nhân lao phổi đTđ có trọng lượng cơ thể nặng hơn có thể phải cần liều RMP cao hơn.
Nghiên cứu của Toure N.Ọ(2007) cho thấy tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân lao mắc đTđ cao hơn bệnh nhân lao phổi không có đTđ (18% so với 6%), bệnh nhân thường tử vong trong vòng 24 giờ nhập viện [171].
1.6.4. Một số ựặc ựiểm cận lâm sàng lao phổi kết hợp đTđ
* Xquang phổi thường quy
Về hình thái tổn thương phổi thường gặp dạng nốt, thâm nhiễm. Tổn thương có hang, vùng thấp và tổn thương rộng ở nhóm bệnh nhân lao có đTđ thường gặp nhiều hơn so với bệnh nhân lao phổi không có đTđ [66, 128, 150, 151, 160, 178]. Tuy nhiên, một số nghiên cứu khác không tìm thấy sự khác biệt về tổn thương Xquang phổi giữa bệnh nhân lao có đTđ và không có đTđ [69, 140].
* Phản ứng mantoux
Phản ứng mantoux dương tắnh chiếm tỷ lệ từ 50% ựến 74% [22, 31, 62, 64]. Không có sự khác biệt rõ nét giữa 2 nhóm lao phổi kết hợp đTđ và bệnh nhân lao phổi không có đTđ.
* Xét nghiệm ựờm tìm AFB
Một số nghiên cứu tại Việt Nam cho kết quả soi ựờm trực tiếp ở bệnh nhân lao kết hợp đTđ với tỷ lệ AFB(+) ựạt 60-70% [1, 31, 48, 62].
Kim S.J. và cộng sự (1995) cho thấy tỷ lệ phát hiện AFB(+) trong ựờm ở bệnh nhân lao phổi có đTđ cao hơn 5,1 lần so với bệnh nhân lao phổi không mắc đTđ [120].
* Xét nghiệm công thức máu
Nghiên cứu công thức máu trong lao phổi kết hợp đTđ, nhiều tác giả nhận ựịnh:ựa số bệnh nhân có số lượng hồng cầu bình thường hoặc giảm nhẹ, bạch cầu máu ngoại vi có thể tăng ắt. Công thức bạch cầu thường gặp tăng tế bào trung tắnh và giảm tế bào lympho [22, 62, 150].
* Một số nghiên cứu miễn dịch.
Nghiên cứu miễn dịch trong bệnh lao cho thấy miễn dịch tế bào là miễn dịch ựồng tồn và tương ựối, ở những người có tiền sử đTđ càng nhiều năm
thì hậu quả của việc tăng hàm lượng glucose máu kéo dài sẽ trở thành một yếu tố nguy cơ thuận lợi cho tiến triển thành bệnh lao khi bị nhiễm lao [49]. đáp ứng miễn dịch tế bào giảm ựáng kể ở bệnh nhân lao phổi kết hợp đTđ so với bệnh nhân lao phổi không có đTđ [173].
* Một số nghiên cứu về kháng thuốc và kết quả ựiều trị.
Một số nghiên cứu trên Thế giới về tắnh kháng thuốc lao của VK ở bệnh nhân lao phổi kết hợp đTđ ựã nhận thấy tình hình kháng thuốc ở những bệnh nhân này gặp nhiều hơn bệnh nhân lao phổi không có đTđ [85, 163, 166].
Wada M. và cộng sự (1999) nhận thấy phác ựồ ựiều trị 6 tháng (2RHZS hoặc E/4RHE) không ựủ ựối với bệnh nhân lao phổi mới kết hợp đTđ, tỷ lệ tái phát ở nhóm bệnh nhân có đTđ cao hơn rất nhiều so với nhóm lao phổi không có đTđ: 6/54 hay 7,9/100 người/năm so với 3/237 hay 0,8/100 người/năm (p<0,001) [176].
CHƯƠNG 2
đỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. đỐI TƯỢNG, THỜI GIAN VÀ đỊA đIỂM NGHIÊN CỨU 2.1.1. đối tượng
* đối tượng nghiên cứu là những bệnh nhân lao phổi mới AFB(+) ựáp ứng ựủ tiêu chuẩn nghiên cứu ựang ựiều trị tại Bệnh viện Lao-Bệnh phổi Trung ương, trong khoảng thời gian từ 3/2004 - 8/2008, ựược phân theo 2 nhóm:
- Nhóm 1 (N1): nhóm bệnh nhân lao phổi mới AFB(+) kết hợp đTđ. - Nhóm 2 (N2): nhóm bệnh nhân lao phổi mới AFB(+) không có đTđ. * 30 người bình thường (N3): ựể so sánh kết quả xét nghiệm miễn dịch với nhóm lao phổi mới AFB(+) kết hợp đTđ (N1) và nhóm lao phổi mới AFB(+) không có đTđ (N2).
2.1.2. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu
2.1.2.1. Tiêu chuẩn chẩn ựoán bệnh nhân lao phổi mới AFB(+)
Gồm các bệnh nhân có một trong 3 tiêu chuẩn theo CTCLQG [14]: (1). Có ắt nhất 2 tiêu bản ựờm AFB(+) từ 2 mẫu ựờm khác nhaụ
(2). Một tiêu bản ựờm AFB(+) và có hình ảnh nghĩ ựến lao tiến triển trên phim Xquang phổị
(3). Một tiêu bản ựờm AFB(+) và một xét nghiệm nuôi cấy dương tắnh. * Bệnh nhân chưa ựược dùng thuốc lao bao giờ hoặc nếu ựã dùng thì thời gian dưới 1 tháng.
2.1.2.2. Tiêu chuẩn chẩn ựoán đTđ .
Gồm các bệnh nhân có một trong 3 tiêu chuẩn sau theo ỘỦy ban chẩn ựoán và phân loại đTđỢ Hoa Kỳ ựược TCYTTG ựồng thuận năm 1998 [6]:
(1). Glucose huyết tương ở thời ựiểm bất kỳ ≥11,1mmol/l (200mg/dl), có các triệu chứng lâm sàng của đTđ.
(2). Glucose huyết tương lúc ựói ≥7,0 mmol/l (≥126mg/dl), ắt nhất sau 8 giờ không ăn.
(3). Glucose huyết tương ≥ 11,1 mmol/l (200mg/dl) ở thời ựiểm 2 giờ sau nghiệm pháp dung nạp glucose (bệnh nhân cần làm 2 lần cách biệt).
2.1.2.3. Tiêu chuẩn loại trừ
* Bệnh nhân lao phổi ựiều trị lại: tái phát, thất bại và mạn tắnh. * Bệnh nhân đTđ bị lao phổi mới có kết hợp bệnh HIV.
* Bệnh nhân không tự nguyện tham gia nghiên cứụ
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Sử dụng phương pháp tiến cứu mô tả, so sánh các nhóm bệnh lao phổi mới AFB(+) kết hợp đTđ và nhóm bệnh lao phổi mới AFB(+) không có đTđ.
2.2.2. Cỡ mẫu và cách chọn mẫu
2.2.2.1. Cỡ mẫu
Cỡ mẫu ựược tắnh theo công thức ước lượng khác biệt tỷ lệ % của 2 nhóm mô tả [60]. 2 2 1 2 2 1 1 ) . ( 2 ) ( ) 1 ( ) 1 ( . P P P P P P Z n − − + − = α β x d
n : cỡ mẫu của mỗi nhóm nghiên cứụ
P1: tỷ lệ kháng ựa thuốc của bệnh nhân lao phổi mới kết hợp đTđ.
P2: tỷ lệ kháng ựa thuốc của bệnh nhân lao phổi mới không có đTđ.
α: mức ý nghĩa thống kê; β: hiệu lực thống kê.
d: hệ số thiết kế (design effect)
* Công thức tắnh trên trong ựề tài này: α = 0,05; β = 0,1
Hiện nay ở Việt Nam chưa có công trình nghiên cứu kháng thuốc của bệnh nhân lao phổi mới kết hợp đTđ. Kết quả ựiều tra về tình hình kháng thuốc của Chương trình Chống lao Quốc gia năm 1997 cho thấy kháng ựa thuốc ở bệnh nhân lao mới chiếm 2,3% [13]. Theo báo cáo của TCYTTG, tỷ lệ kháng ựa thuốc bệnh nhân lao mới ở Ấn độ là 2,8% [166] chỉ cao hơn của Việt Nam là 0,5%. Dựa theo kết quả nghiên cứu của các tác giả nước ngoài quan tâm về tỷ lệ kháng ựa thuốc ở bệnh nhân lao kết hợp đTđ cho thấy tỷ lệ kháng ựa thuốc của nhóm ựối tượng này ở Ấn độ năm 2003 là 26% [166] và nghiên cứu khác ở bang Texas và Mexico (USA) là 3,4% và 7,8% [110]. để thực hiện nghiên cứu, trong ựề tài này giả ựịnh tỷ lệ kháng ựa thuốc ở bệnh nhân lao phổi mới AFB(+) kết hợp bệnh đTđ tương ựương với kết quả nghiên cứu của Ấn độ là 26%.
P1 = 0,26; P2 = 0,023 α = 0,05 β = 0,1 Chọn d = 1,5 P1(1-P1) + P2(1-P2) n= Z(α,β) x (P1-P2) xd 0,26 (1-0,26) + 0,023(1-0,023) n= 10,5 x (0,26-0,023) x 1,5 = 114,1
Như vậy cỡ mẫu của mỗi nhóm cần ựạt ắt nhất 114 bệnh nhân.
2.2.2.2. Kỹ thuật chọn mẫu * đối với nhóm N1 và N2:
- Bệnh nhân từ 16 tuổi trở lên, không phân biệt giớị
- Bệnh nhân ựáp ứng 1 trong 3 tiêu chuẩn của bệnh nhân lao phổi mớị Có hoặc không có 1 trong 3 tiêu chuẩn chẩn ựoán đTđ và không phân biệt đTđ týp 1 và đTđ týp 2.
* đối vói nhóm N3: người bình thường không có dấu hiệu của đTđ cũng như của mắc lao theo phương pháp chẩn ựoán cộng ựồng ựược chọn lọc qua danh sách khám sức khoẻ của một cơ quan tại Hà Nộị
Trong thời gian (3/2004 - 8/2008) nghiên cứu sinh ựã thu nhận ựược 130 bệnh nhân lao phổi mới AFB(+) có đTđ và 130 bệnh nhân phổi mới AFB(+) không có đTđ ựáp ứng ựủ số lượng bệnh nhân so với cỡ mẫu yêu cầụ
2.3. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU, PHƯƠNG PHÁP THU THẬP SỐ LIỆU VÀ đÁNH GIÁ KẾT QUẢ VÀ đÁNH GIÁ KẾT QUẢ
2.3.1. Chỉ tiêu nghiên cứu lâm sàng, Xquang, một số XN thường quỵ
2.3.1.1. Thông tin cơ bản
Mỗi bệnh nhân ựược nghiên cứu sinh trực tiếp thăm khám và theo dõi ựiều trị, ghi vào bệnh án mẫu với các nội dung chủ yếu sau:
* Giới: nam, nữ.
* Tuổi: tuổi trung bình, phân nhóm theo CTCLQG [10], xếp 4 nhóm: - Nhóm tuổi từ 16 - < 35.
- Nhóm tuổi từ 35 - 44.