Sau hơn 60 năm ra ựời của các thuốc chống lao thiết yếu, ựã xuất hiện nhiều VK lao kháng thuốc, MDR-TB, XDR trên toàn cầụ
1.3.1. định nghĩa kháng thuốc VK lao
Kháng thuốc là hiện tượng giảm ựộ nhạy cảm của VK lao với thuốc ựiều trị lao in vitro với nồng ựộ vừa ựủ hợp lý của một vài chủng kiểm tra so với chủng hoang dại chưa từng tiếp xúc với thuốc ựiều trị lao [136].
1.3.2. Phân loại kháng thuốc VK lao
* Phân loại theo tắnh chất kháng thuốc của VK lao trên kháng sinh ựồ:
- Kháng một loại thuốc (mono-drug resistance): VK kháng với 1 loại thuốc chống lao hàng một [14].
- Kháng nhiều loại thuốc (poly-drug resistance): VK kháng với ≥ 2 loại thuốc chống lao hàng một [14].
- Kháng ựa thuốc (MDR): VK lao kháng ựồng thời tối thiểu hai thuốc izoniazid (INH) và ripampicin (RMP). đây là 2 thuốc có hiệu lực tiêu diệt VK lao mạnh nhất trong số các thuốc ựiều trị lao [14, 111].
- Kháng thuốc mở rộng (XDR): tháng 10 năm 2006, TCYTTG xác ựịnh XDR là "kháng ắt nhất RMP, INH (MDR), fluoroquynolone và ắt nhất 1 trong 3 thuốc loại tiêm sử dụng trong ựiều trị lao: capeomycin, kanamycin và amikacin" [14, 168, 184].
* Phân loại theo tiền sử dùng thuốc của bệnh nhân:
- Bệnh lao kháng thuốc tiên phát: người bệnh chưa từng ựiều trị thuốc lao, hoặc mới ựiều trị lao dưới 30 ngày, nay xác ựịnh có vi khuẩn lao kháng thuốc [14, 136].
- Bệnh lao kháng thuốc mắc phải: người bệnh ựã ựược ựiều trị thuốc lao (ắt nhất trên 30 ngày trong tiền sử hoặc hiện tại), nhưng do ựiều trị không ựúng gây ra các chủng lao kháng thuốc [14].
1.3.3. Cơ chế kháng thuốc của VK lao
Kháng thuốc có thể là một ựặc tắnh liên quan với một loài nguyên vẹn hoặc do ựột biến mắc phải hoặc do vận chuyển gen. Gen kháng thuốc mã hoá thông tin theo những cơ chế ựa dạng từ ựó vi sinh vật sử dụng ựể chống lại hiệu lực ức chế ựặc hiệu của kháng sinh theo các kiểu sau [8]:
- Giảm tắnh thấm của màng nguyên tương. - Thay ựổi ựắch tác ựộng.
- Tạo ra isoenzym không có ái lực với kháng sinh nên vượt qua ựược (không chịu) tác ựộng của kháng sinh.
- Tạo enzym: các enzym do gen ựề kháng tạo ra có thể biến ựổi cấu trúc hoá học phân tử kháng sinh hoặc phá huỷ cấu trúc hoá học của kháng sinh.
Cơ chế kháng thuốc của VK lao do ựột biến gen hiện nay ựược ựa số các nhà khoa học khẳng ựịnh là con ựường chắnh [55], nhiều gen kháng thuốc ựã xác ựịnh như isoniazid: katG, inhA, ahpC; streptomycin: rrs, rpsL; rifampicin: rpoB; pyrazinamid: pcnA; ethambutol: embB.
Hiện tượng ựột biến kháng thuốc lao xảy ra ngẫu nhiên với tần suất nhất ựịnh, ựối với RMP là 10-10 và tỷ lệ ước tắnh kháng thuốc là 1 trong 108 VK lao trong môi trường tự dọ Với INH tần suất này xấp xỉ 10-7- 10-9. Trong hang lao, quần thể VK lao thường lớn hơn 107, như vậy sẽ có khả năng một hoặc một số cá thể ựột biến ựề kháng với một thuốc này hoặc một thuốc khác, nhưng số VK lao ựột biến bị lấn át bởi số lượng lớn VK lao nhạy cảm của quần thể. Kháng ựồng thời INH và RMP là kết quả của hai ựột biến ựộc lập nên sẽ có tần suất là tắch của hai ựột biến ựơn ựộc, vì vậy thường có tỷ lệ rất thấp. Trên thực tế, quần thể VK lao kháng INH có thể xảy ra ựột biến kháng RMP khi ựiều trị bằng INH + RMP sẽ chọn lọc ra các cá thể kháng cả hai thuốc nàỵ Quá trình tương tự cũng có thể xảy ra với sự phối hợp các thuốc khác và có thể dẫn ựến kháng tất cả các thuốc lao [55].
1.3.4. Các nguyên nhân làm tăng tỷ lệ vi khuẩn lao kháng thuốc
Kháng thuốc của VK lao do nhiều nguyên nhân gây ra, chúng có mối liên quan và lồng ghép với nhaụ Nhóm nguyên nhân cơ bản bao gồm: do thầy
thuốc, do bệnh nhân, do quản lý của CTCLQG thiếu hiệu quả, do bệnh cảnh lâm sàng của bệnh lao [53, 93, 187].
* Do thầy thuốc: - Chẩn ựoán muộn. - điều trị không ựúng.
- Không tuyên truyền giáo dục cho bệnh nhân kiến thức về bệnh laọ * Do bệnh nhân:
- Tuân thủ ựiều trị kém, tự bỏ trị hoặc ựiều trị không ựềụ - Cơ ựịa hấp thu thuốc và dung nạp kém.
* Do hoạt ựộng của CTCLQG thiếu hiệu quả: - Tổ chức công tác phát hiện bệnh lao muộn. - Quản lý bệnh nhân kém.
- Phác ựồ ựiều trị kém hiệu quả.
- Không sử dụng chiến lược DOTS.
- Chất lượng thuốc kém, cung cấp không ựều, không ựủ. - Quản lý thuốc lao kém.
* Do bệnh phối hợp:
Bệnh nhân bị bệnh lao phối hợp với một số bệnh khác cũng dễ làm cho xuất hiện tình trạng kháng thuốc, ựặc biệt ở bệnh nhân lao HIV(+). Một số người bệnh mắc bệnh mạn tắnh: đTđ, loét dạ dày tá tràng, viêm khớp dạng thấp cũng là yếu tố làm khả năng hấp thu thuốc kém, tương tác thuốc hay xảy ra và dẫn ựến tình trạng kháng thuốc.
1.4. LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG BỆNH LAO PHỔI 1.4.1. Lâm sàng bệnh lao phổi 1.4.1. Lâm sàng bệnh lao phổi
Ở bệnh nhân lao phổi, triệu chứng lâm sàng thường không ựặc hiệu, ựa dạng, một số trường hợp không có biểu hiện triệu chứng. Tuy không quyết ựịnh ựược chẩn ựoán, triệu chứng lâm sàng chỉ có giá trị gợi ý, nhưng thực tế khám lâm sàng thường ựược làm ựầu tiên khi người bệnh ựến khám.
1.4.1.1. Khởi phát bệnh
* Khởi phát từ từ
Bệnh lao là bệnh nhiễm trùng mạn tắnh, các triệu chứng thường khởi phát một cách từ từ, không rầm rộ, không cấp tắnh. Nhiều nghiên cứu cho thấy ựây là cách khởi phát hay gặp nhất ở lao phổi người lớn, chiếm khoảng 70-80% các trường hợp [3, 67].
* Khởi phát cấp tắnh
Các triệu chứng xuất hiện rầm rộ cấp tắnh giống như viêm phổi cấp tắnh do VK, hoặc hội chứng cúm cấp tắnh, viêm long ựường hô hấp trên cấp tắnh. Cách khởi phát này thường chiếm khoảng 10-20%, gặp trong viêm phổi bã ựậu, phế quản phế viêm lao, lao tản mạn, và lao kê [3, 99].
* Không có biểu hiện triệu chứng
Bệnh nhân không có biểu hiện các triệu chứng lâm sàng, tình cờ chụp Xquang phổi phát hiện tổn thương, gặp 5% các trường hợp lao phổi người lớn [113].
1.4.1.2. Triệu chứng lâm sàng
Các triệu chứng lâm sàng của lao phổi mới người lớn ngày càng biểu hiện rõ hơn, ựầy ựủ hơn, tiến triển nặng dần, diễn biến mạn tắnh, từng ựợt, có lúc giảm sau lại nặng hơn [3].
Campbell ỊẠ (2006) nhận xét triệu chứng lâm sàng ở lao phổi người lớn như sau: ho có ựờm, ựờm thường có dạng nhầy mủ, hoặc ựờm mủ [94]. Ho ra
máu không thường xuyên gặp, mức ựộ khác nhau ở mỗi bệnh nhân. Khó thở tiến triển từ từ gặp nhiều hơn khó thở ựột ngột. Cân nặng thường giảm từ từ. Chán ăn: mức ựộ khác nhau giữa các bệnh nhân. Sốt nhẹ về chiều, thường kết hợp với ra mồ hôi ựêm. Mệt mỏi: bệnh nhân chỉ thấy phục hồi và ựỡ mệt sau khi ựiều trị thuốc chống laọ Toàn trạng bệnh nhân suy kiệt dần nếu không ựược phát hiện và ựiều trị.
Các triệu chứng thường gặp là:
* Dấu hiệu toàn thân
- Sốt: là một trong những dấu hiệu có sớm, hay gặp ở bệnh nhân lao phổi mớị Sốt có thể biểu hiện dưới nhiều dạng như sốt nhẹ, sốt cao, sốt thất thường, nhưng hay gặp nhất là sốt nhẹ về chiều, hoặc cảm giác gai lạnh về chiều, kéo dài [84, 121].
- Gầy sút cân: thường gặp của lao phổi mới ở người lớn. Mức ựộ sút cân thường từ từ (khoảng từ 1-2kg/1 tháng). Bệnh nhân gầy sút cân có kèm theo các triệu chứng về hô hấp cần nghĩ tới do lao phổi [3].
- Ngoài ra, bệnh nhân lao phổi còn có biểu hiện các triệu chứng toàn thân khác như mệt mỏi, chán ăn, rối loạn tiêu hoá và các dấu hiệu nhiễm trùng, nhiễm ựộc laọ
Theo Aggarwal Ị (2006), Harrison ẠC. (2003) nhận xét triệu chứng toàn thân hay gặp ở lao phổi người lớn: sốt nhẹ về chiều, chán ăn, mệt mỏi, gầy sút cân, ra mồ hôi ựêm. Các triệu chứng này diễn biến kéo dài trước khi bệnh nhân nhập viện [67, 113].
* Triệu chứng cơ năng: thường nghèo nàn và không ựặc hiệụ
- Ho khạc ựờm: nhiều nghiên cứu cho thấy 90% bệnh nhân lao phổi có ho khạc, với ựặc ựiểm lúc ựầu thường ho khan, sau có ựờm, ho dai dẳng kéo dài [75]. TCYTTG khuyến cáo cần phải soi ựờm tìm AFB cho những người ho khạc ựờm kéo dàị
- Ho ra máu: lao phổi ở người lớn là nguyên nhân hàng ựầu trong các nguyên nhân gây ho ra máu [145]. Khoảng 1/3 số bệnh nhân lao phổi mới ho ra máụ Ho ra máu nói lên tình trạng bệnh ựang tiến triển ở bệnh nhân lao phổi mới và thường là lý do bắt buộc bệnh nhân phải nhập viện [41, 75].
- đau ngực: khoảng 50% số bệnh nhân lao phổi có ựau ngực. đau ngực ở bệnh nhân lao phổi thường ở mức ựộ vừa phải (cảm giác ựau mỏi ở vùng bả vai), ựau ngực nhiều ở bệnh nhân lao phổi kèm theo tràn dịch màng phổi (TDMP) [75].
- Khó thở: khó thở là triệu chứng ắt gặp ở bệnh nhân lao phổi mớị Nếu bệnh nhân khó thở thường ở mức ựộ vừa phải, tiến triển từ từ theo thời gian của bệnh. Khi tổn thương phổi ở mức ựộ rộng, hoặc tràn khắ màng phổi (TKMP) kèm theo TDMP, bệnh nhân có thể suy hô hấp [75, 99].
* Dấu hiệu thực thể
Dấu hiệu thực thể ở bệnh nhân lao phổi mới thường phong phú. Thăm khám thấy ran nổ, ran ẩm, ựôi khi có ran rắt và ran ngáy, rì rào phế nang giảm tại vùng tổn thương, hội chứng 3 giảm khi có TDMP, bệnh lâu ngày có thể làm biến dạng lồng ngực, các khoang liên sườn hẹp [75, 99].
1.4.2. Cận lâm sàng lao phổi
1.4.2.1. Kỹ thuật xét nghiệm vi khuẩn lao * Nhuộm soi kắnh trực tiếp
độ ựặc hiệu cao, nhất là tại các nước có bệnh lao lưu hành ở mức trung bình và caọ Tuy nhiên, kỹ thuật bị hạn chế do dương tắnh giả từ
mycobacteria ngoài môi trường. Số lượng AFB ựọc ựược rất quan trọng, cho phép nhận diện nguy cơ lây nhiễm cũng như mức ựộ bệnh nặng hay nhẹ. Vì vậy, xét nghiệm không phải chỉ ựịnh tắnh mà còn là ựịnh lượng.
* Kỹ thuật nuôi cấy
Nuôi cấy tìm tác nhân gây bệnh có ựộ nhạy cao hơn soi kắnh nhưng thời gian cho kết quả lâu, tốn kém, tiến hành kỹ thuật và duy trì bảo quản phức tạp. Kỹ thuật nuôi cấy ựược sử dụng ựể hỗ trợ cho những trường hợp soi kắnh âm tắnh. Các nước có thu nhập vừa và thấp thường chỉ nuôi cấy trên môi trường ựặc. Nuôi cấy xác ựịnh BK và làm kháng sinh ựồ, tuy có ựộ nhạy và ựộ ựặc hiệu cao nhưng cần thiết bị và trình ựộ nhất ựịnh. Thời gian phụ thuộc kỹ thuật và môi trường nuôi cấỵ
* Nuôi cấy trên môi trường ựặc (Lowenstein-Jensen): giá thành thấp, nhưng thời gian dài ắt nhất 4-8 tuần.
* Nuôi cấy trên môi trường lỏng (Miđle brook 7H9, 7H12): ựể giám sát VK lao thông qua khả năng phát triển tạo CO2. Kỹ thuật này có thể:
+ Sử dụng ựồng vị phóng xạ: ựánh dấu bằng C phóng xạ và ựo CO2 bằng máy BACTEC 460, thời gian rút ngắn còn 9 ngày ựối với soi trực tiếp AFB(+) và 16 ngày ựối với soi trực tiếp AFB(-).
+ Không dùng ựồng vị phóng xạ: sử dụng máy MB/BACT, Bact/Aler. + Sử dụng ống chỉ thị tăng trưởng của mycobacteria (MGIT): VK lao phát triển nhanh và ựược phát hiện qua hệ thống phát quang cảm ứng với oxy gắn ở ựáy ống MGIT, kết quả dương tắnh sau 6-10 ngàỵ
* Một số kỹ thuật sinh học phân tử
Kỹ thuật sinh học phân tử phát hiện VK lao trong các mẫu bệnh phẩm nhanh, có ựộ nhạy cao; xác ựịnh týp gen của các chủng lao, bởi vậy có thể chẩn ựoán chủng kháng thuốc và phân biệt tái nhiễm hay tái hoạt ựộng. Phương pháp có nhiều loại, phụ thuộc vào việc sử dụng enzym, ựoạn mồi, và trình tự dò.
* Phản ứng chuỗi polymerase (PCR- Polymerase Chain Reaction), là kỹ thuật có giá trị chẩn ựoán nhanh cho trường hợp lao phổi soi trực tiếp AFB âm tắnh (và cấy BK âm tắnh), thường ựạt ựộ nhạy khoảng 60% [152].
* Phương pháp ựa hình chiều dài ựoạn cắt giới hạn (RFLP-Restriction fragment length polymorphism): rất có giá trị trong nghiên cứu ựiều tra dịch tễ bệnh lao, xác ựịnh týp, phân týp của M. tuberculosis, lao tái hoạt ựộng hay nhiễm lao mớị
1.4.2.2. Xét nghiệm Xquang phổi
Xquang phổi là kỹ thuật có ựộ nhạy cao cho chẩn ựoán lao phổi ở cơ thể có hệ thống miễn dịch bình thường, nhưng không ựặc hiệu vì bệnh lao tạo ra các hình ảnh Xquang không ựặc trưng.
Tổn thương ban ựầu xuất hiện trên Xquang là ựám mờ có kắch thước lớn nhất ở nhu mô phổi so với các tổn thương khác, cản quang của vùng tổn thương ban ựầu thường ựậm hơn so với các khu vực tổn thương khác. Tổn thương lan tràn xuất hiện sau tổn thương ban ựầu, bao gồm lan tràn dạng nốt, thâm nhiễm và phá huỷ. Các dạng lan tràn: lan tràn theo ựường phế quản, tổn thương ban ựầu lan theo ựường phế quản ựến các khu vực khác của phổi cùng bên (ựỉnh - nền, sau - trước) và lan sang bên phổi ựối diện (lan tràn chéo); lan tràn theo ựường máu như trong lao tản mạn, lao kê, thường gây nên tổn thương ựối xứng 2 phổi, tập trung nhiều ở khu vực cao [99]. Tổn thương cũ, ổn ựịnh là những nốt có thể có vôi hoá, xơ hoặc không, hay gặp ở khu vực cao của phổi, hình ảnh vôi hoá là những nốt nhỏ bờ sắc nét, ranh giới rõ so với nhu mô phổi lành [75].
1.4.2.3. Các xét nghiệm phát hiện gián tiếp * Phản ứng mantoux * Phản ứng mantoux
Phản ứng mantoux là kỹ thuật nhằm ựo lường ựáp ứng miễn dịch mẫn cảm muộn của cơ thể vật chủ ựối với VK laọ đây là một kỹ thuật ựơn giản và
dễ thực hiện, bằng cách tiêm trong da một lượng nhỏ tuberculin, chế phẩm protein tinh khiết gồm hỗn hợp các kháng nguyên ựược chiết xuất từ môi trường nuôi cấy của VK lao (PPD - Purified Protein Derivative) và ựọc kết quả sau 72h bằng cách ựo ựường kắnh cục sẩn phản ứng tại chỗ tiêm. PPD chứa kháng nguyên của phức bộ M. tubertulosis, các mycobacteria không gây bệnh và chủng M. bovis BCG, nên tắnh ựặc hiệu của kỹ thuật này bị giảm ở cộng ựồng tiêm BCG và nhiễm mycobacteria môi trường. Tuy nhiên, cho ựến nay TCYTTG và các nhà nghiên cứu vẫn sử dụng PPD trong xét nghiệm cơ bản cho các ựiều tra nhiễm lao trong cộng ựồng vì chưa có chế phẩm nào ựặc hiệu hơn ựể thay thế PPD [131, 157].
Martin G. và cộng sự (2000) cho rằng ở người ựã ựược tiêm phòng BCG, phản ứng mantoux sẽ giảm ựi sau khi tiêm 5 năm. Mantoux dương tắnh ở người ựã tiêm BCG trên 5 năm thì ựược coi là nhiễm mới VK laọ Những trường hợp này có thể gặp ở các nước có ựộ lưu hành bệnh lao cao [131].
* Xét nghiệm ELISA
Từ ựầu những năm 70 của thế kỷ XX, ựã có nhiều công trình nghiên cứu chứng minh trong lao phổi có tăng gama-globulin huyết thanh và các globulin miễn dịch IgA, IgG. đặc biệt, người ta thấy kháng thể ựặc hiệu thuộc lớp IgG liên quan nhiều nhất ựến tiến triển của bệnh laọ
Về hiệu quả của ELISA trong chẩn ựoán bệnh lao còn nhiều ý kiến khác nhau, ựộ nhạy và ựộ ựặc hiệu tùy thuộc vào kháng nguyên của VK lao ựược sử dụng. Phần lớn các nghiên cứu cho thấy ựộ nhạy ựạt khoảng 50-92% và ựộ ựặc hiệu khoảng 88-100% [25, 37, 38, 63, 89, 103].
* Xét nghiệm phát hiện interferon-gamma (INF-γ)
Xét nghiệm dựa trên ựịnh lượng INF-γ giải phóng bởi lympho T khi ựược kắch thắch với kháng nguyên M. tuberculosis [83].
So với mantoux thì xét nghiệm ựịnh lượng INF-γ có ựộ nhạy và ựộ ựặc hiệu cao và ổn ựịnh hơn, ựộ nhạy ựạt 80-90%; ựộ ựặc hiệu ựạt 95-100%, ưu ựiểm là không bị ảnh hưởng bởi yếu tố tiêm chủng BCG hay phơi nhiễm với các chủng mycobacteria khác [78, 137, 147, 148]. Tuy nhiên, giá thành ựắt và không phù hợp với ựiều kiện ở các nước ựang phát triển, chưa thay thế ựược phản ứng mantoux trong các ựiều tra nhiễm lao tại cộng ựồng.