Hiện nay người ta biết rằng có một số tế bào gốc gan ứng viên cũng như là nguồn tiềm năng của tế bào gan cho cấy ghép. Theo định nghĩa, một tế bào gốc phải
Trần Hồng Diễm Tổng quan tài liệu có khả năng tự làm mới và tạo thế hệ con cháu. Liệu tế bào gốc gan là tế bào gốc đa tiềm năng (pluripotent) hay tế bào gốc vài năng (multipotent) chưa được biết rõ.
1.3.2.1.Tế bào gốc gan thai
Trong suốt quá trình phát triển, nguyên bào gan tạo thành hai quần thể tế bào biểu mô của gan là tế bào gan và tế bào biểu mô ống mật, và vì vậy được phân loại là tế bào gốc hai năng. Chúng cũng được sử dụng rộng rãi trong các thử nghiệm cấy ghép tế bào và cho thấy sự tái tạo quần thể thành công cả hai loại tế bào ở gan động vật hữu nhũ. Gần đây hơn, nguyên bào gan người được chứng minh rằng có khả năng nhân đôi in vitro và biệt hóa thành tế bào gan sau khi cấy ghép.
David A.Shafritz và cộng sự đã cấy ghép 50x106 tế bào gan thai chuột rat (ở
ngày phôi 14) vào gan chuột rat trưởng thành bình thường bị cắt bỏ một phần gan.
Những tế bào này ghép vào gan, tăng sinh dần dần theo thời gian và biệt hóa thành
tế bào gan và tế bào biểu mô ống mật. Ở tháng 4-6 sau khi ghép tế bào gan thai, David A.Shafritz và cộng sự đã quan sát thấy những cụm tế bào với những tế bào hai năng chứa cả tế bào gan và tế bào ống mật. Sau 6 tháng, có sự thay thế kích thước gan bởi tế bào cấy ghép chiếm 23,5±1,7%. Khoảng xấp xỉ 2% tế bào là tế bào tiền thân hay tế bào gốc và hiệu quả ghép vào gan là khoảng 10%, David A.Shafritz
và cộng sự đã ước tính có sự tăng gấp 3000 lần về số lượng tế bào trong gan từ những tế bào cấy ghép ban đầu. Những tế bào cấy ghép biệt hóa thành tế bào gan không phân biệt về cấu trúc và chức năng so với tế bào gan con nhận, ngoại trừ
những tế bào này biểu hiện enzym didpeptidyl peptidase IV (DPPIV).
1.3.2.2. Tế bào gốc gan trưởng thành
Sự tồn tại tế bào gốc trưởng thành trong gan vẫn còn được tranh cãi. Theo sau
tổn thương gan do các tác nhân gây cảm ứng sinh ung, hoặc khi sự nhân đôi tế bào gan bị ngăn chặn, có sự tăng sinh của những tế bào nhỏ ngay tại chỗ nối xung quanh tiểu quản được gọi là kênh Hering. Chúng có nhân ovan, tế bào chất không nhiều và được gọi là tế bào ovan. Tế bào ovan là ví dụ cho tế bào tiền thân gan, là thế hệ sau
Trần Hồng Diễm Tổng quan tài liệu của tế bào gốc gan và có hai năng biệt hóa thành tế bào gan và tế bào biểu mô ống mật. Tế bào ovan cũng tham gia vào tái sinh gan khi gan bị tổn thương.
Ngoài ra, người ta quan sát thấy rằng khi chuột rat có chế độ ăn thiếu đồng,
các đảo tụy suy thoái trong khi các ống và mô nội tiết vẫn còn. Điều thú vị là, khi
cho chuột rat ăn lại chế độ ăn bình thường, các đảo tái sinh và đi kèm với sự xuất hiện các ổ tế bào gan. Sự xuất hiện của các tế bào gan trong tụy gợi ra quan điểm cho rằng có tế bào gốc gan trong tụy. Tế bào sản sinh ra tế bào gan được cho là các tế bào ovan tụy.
Tuy nhiên, mối quan tâm trong việc ứng dụng liệu pháp tế bào ovan là chúng có khả năng sinh ra ung thư biểu mô tế bào gan và các tế bào ống mật ở chuột. Vì
vậy, để khắc phục những vấn đề này, các nguồn khác của tế bào gan cần phải được
tìm ra.
1.3.2.3. Cấy ghép tế bào gốc không thuộc gan
Có ít nhất ba loại tế bào khác có thể được dùng như là một nguồn tế bào cho cấy ghép, gồm: tế bào phôi, tế bào gốc trưởng thành (không thuộc gan), và tế bào đã biệt hóa ngoài gan.
a. Tế bào gốc phôi
Tế bào gốc phôi xuất phát từ khối tế bào bên trong (inner cell mass) của phôi ở giai đoạn blastocyst (là giai đoạn phát triển mà trong đó phôi bám vào thành tử
cung). Trong suốt quá trình sinh tạo phôi, những dòng tế bào riêng biệt được hình thành từ các tế bào đa tiềm năng (pluripotent cells). Lá nuôi ngoại bì phôi
(trophoectoderm) và nội bì nguyên thủy phát triển thành các mô ngoài phôi, trong
khi lớp ngoại bì nguyên thủy biệt hóa thành tất các các dòng tế bào phôi: ngoại bì, trung bì và nội bì. Trong đó các tế bào phôi nội bì tham gia tạo các cơ quan như
gan, tụy, phổi và ruột.
Đã có nhiều nhà khoa học chứng minh tiềm năng của tế bào gốc phôi (ở người, ở chuột) có khả năng biệt hóa thành dòng tế bào gan in vitro. Cụ thể trong
Trần Hồng Diễm Tổng quan tài liệu
nghiên cứu của Benvenisty và cộng sự cho thấy tế bào gốc phôi người biệt hóa
thành tế bào giống tếbào gan một cách tự phát, biểu hiện marker gan chẳng hạn như
-fetoprotein. Ngoài ra, tế bào gốc phôi được cho là nguồn tạo ra tế bào gan với số lượng đủ để dùng cho liệu pháp tế bào. Nhưng việc kiểm soát quá trình biệt hóa, tạo ra số lượng đáng kể tế bào gan và điều kiện cần thiết cho sự tăng sinh tế bào gan
cần được nghiên cứu thêm.
Các nhà nghiên cứu cũng công bố rằng tế bào gốc phôi có thể được cảm ứng thành dòng tế bào gốc gan và nội bì trong nuôi cấy, và sau đó ghép vào gan với khả năng biệt hóa thành cả tế bào gan lẫn tế bào biểu mô ống mật. Tuy nhiên, mức độ tái tạo quần thể gan bởi tế bào gốc phôi biệt hoá thành tế bào gan còn thấp. Người ta hy vọng trong tương lai sử dụng tế bào gốc phôi chuyên biệt dòngsẽ cho hiệu quả điều trị tốt hơn.
Bằng chứng về khả năng biệt hóa của tế bào gốc phôi thành tế bào gan chưa
thực sựrõ ràng do những nghiên cứu dùng cácmarker không chuyên biệt gan (được biểu hiện trong nội tạng hay nội bì ngoài phôi). Marker chuyên biệt cho gan vẫn chưa được tìm ra. Mộtvấn đề khác đó là nhiều nghiên cứu chỉ dựa vào sự biểu hiện của một protein huyết tương như albumin đại diện cho chức năng tế bào gan, mà
thực sự tế bào gốc phôi có thực sự biến đổi thành một tế bào gan có chức năng đầy đủ hay không còn là câu hỏi.
Bên cạnh đó, tính thiết thực về liệu pháp tế bào gốc phôi còn liên quan đến
vấn đề thải loại miễn dịch, đạo đức sinh học có thể tạo nên hạn chế trong việc dùng
nguồn tế bào này.
b. Tế bào gốc đa tiềm năng cảm ứng
Vì vậy, sự phát triển tế bào gốc đa tiềm năng cảm ứng giống tế bào gốc phôi
(iPSC) có thể tỏ ra có ích. Thông qua việc cảm ứng sự biểu hiện của gen Oct3/4, Sox2, c-Myc, Klf4; iPSC có thể được tạo ra từ tế bào sinh dưỡng trưởng thành đã
Trần Hồng Diễm Tổng quan tài liệu biệt hóa hoàn toàn; nhờ đó có tiềm năng tránh hạn chế tồn tại trong việc sử dụng tế
bào gốc phôi.
Một loạt các nghiên cứu trên gặm nhấm cho thấy iPSC biệt hóa có thể được dùng để chữa trị bệnh tế bào lưỡi liễm, bệnh Parkinson và Haemophilia A. Các nhà
nghiên cứu cũng cho rằng tế bào giống tế bào gan có nguồn gốc từ iPSC người có thể có tiềm năng chữa trị cho những bệnh gan chuyển hóa.
Tuy nhiên hạn chế tương tự với tế bào đãbiệthóa có nguồn gốc từ tế bào gốc
phôi vẫn còn (như nguy cơ hình thành tetratoma). Để ứng dụng iPSC trong điều trị
là cả quãng đường rất dài. Ứng dụng thực tế hơn của iPSC đó là sử dụng trong nghiên cứu mô hình bệnh và độc học thuốc, cụ thể là trong nghiên cứu cơ chế tái
sinh gan sau xơ hóa.
